Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ovarialkarzinom [C56]

OMIM-Nr.: 167000, 113705 (BRCA1), 600185 (BRCA2)

Dr. rer. nat. Anne Holtorf, Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Krebserkrankungen der Eierstöcke machen etwa 3.2% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen aus, und sind für 5.3% der Krebssterbefälle ursächlich (www.krebsdaten.de). Meist werden die Tumoren erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sodass die relative 5-Jahres-Überlebensrate aktuell bei durchschnittlich 41% liegt. Bei 75% aller Ovarialkarzinome handelt es sich um schnell und aggressiv wachsende Tumoren (high-grade seröse Karzinome, gemischte Karzinome und Karzinosarkome), die wiederum für 90% der Mortalität beim Eierstockkrebs verantwortlich sind.

Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter und ist von verschiedenen hormonellen Faktoren abhängig. Zusätzlich stellt eine familiäre Häufung bestimmter Tumorerkrankungen (vor allem Eierstock-, Brust-, Darm- und/oder Endometriumkarzinome) einen etablierten Risikofaktor dar. Aber auch unabhängig von der familiären Konstellation oder des Erkrankungsalters der Patientin liegt das Risiko für eine genetische Prädisposition bei durchschnittlich 20.8% (ursächliche Varianten BRCA1 oder BRCA2) bzw. 25.8% (ursächliche Varianten in BRCA1/2 oder weiteren Risikogenen). Aktuell sollen alle Frauen mit Ovarialkarzinom auf das Risiko des Vorliegens einer genetischen Prädisposition aufgeklärt und ihnen eine genetische Beratung angeboten werden.

Zur Diagnosestellung und entsprechender Therapieplanung werden histologische und immunhistochemische Verfahren eingesetzt, eine molekularpathologische Diagnostik wird in der Regel nicht durchgeführt. Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom, Karzinom des Eileiters oder primären Peritonealkarzinom (Stadium IIB-IV) erhalten eine platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit einem Taxan. Olaparib (Lynparza®) wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) für die Erhaltungstherapie nach vollständigem oder teilweisem Ansprechen auf eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie zugelassen, vorausgesetzt es wurde eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Variante im BRCA1- oder BRCA2-Gen im Tumorgewebe oder in der Keimbahn der Patientin nachgewiesen.

Bei Olaparib handelt es sich um einen PARP1 (Poly(ADP-Ribose)Polymerase1)-Inhibitor, der das Prinzip der „synthetischen Letalität“ nutzt. Olaparib inhibiert die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen nach dem Basenexzisionsreparatur-mechanismus (BER). Diese Einzelstrangbrüche werden durch den Zusammenbruch der Replikationsgabel zu Doppelstrangbrüchen, welche wiederum durch die homologe Rekombination (HR) oder das nicht-homologe End-Joining (NHEJ) repariert werden. Fällt die HR durch eine Mutation in einem an der HR beteiligten DNA-Reparaturgene wie z.B. BRCA1 oder BRCA2 aus, tritt das fehleranfällige NHEJ in Kraft und die Zellen werden apoptotisch (siehe Abbildung).

Abbildung: Wirkmechanismus von PARP1 Inhibitoren bei BRCA-defizienten Zellen

Beim rezidivierenden platinsensitiven Ovarial-/Eileiter-/Peritonealkarzinom mit komplettem oder partiellem Ansprechen auf platinhaltige Therapeutika kann Olaparib als Erhaltungstherapie in der Zweitlinie unabhängig vom BRCA1/2-Mutationsstatus verabreicht werden, eine genetische Diagnostik ist in dem Fall nicht nötig. Dennoch zeigen hier BRCA-mutierte Patientinnen ein verringertes Risiko der Krankheitsprogression unter Lynparza® verglichen mit Patientinnen mit unbestimmtem BRCA-Status (19.1 vs. 8.4 Monate).

Literatur

www.krebsdaten.de; Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 3.0, 2019, AWMF-Registriernummer: 032/035OLK; www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza; Harter et al. 2017, PLoS One 12:e0186043