Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Ovarialkarzinom [C56]

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen, Dr. rer. nat. Anne Holtorf

Wissenschaftlicher Hintergrund

Krebserkrankungen der Eierstöcke machen etwa 3.2% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen aus, und sind für 5.3% der Krebssterbefälle ursächlich (www.krebsdaten.de). Meist werden die Tumoren erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, sodass die relative 5-Jahres-Überlebensrate aktuell bei durchschnittlich 41% liegt. Bei 75% aller Ovarialkarzinome handelt es sich um schnell und aggressiv wachsende Tumoren (high-grade seröse Karzinome, gemischte Karzinome und Karzinosarkome), die wiederum für 90% der Mortalität beim Eierstockkrebs verantwortlich sind.

Das Risiko, an einem Ovarialkarzinom zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter und ist von verschiedenen hormonellen Faktoren abhängig. Zusätzlich stellt eine familiäre Häufung bestimmter Tumorerkrankungen (vor allem Eierstock-, Brust-, Darm- und/oder Endometriumkarzinome) einen etablierten Risikofaktor dar. Aber auch unabhängig von der familiären Konstellation oder des Erkrankungsalters der Patientin liegt das Risiko für eine genetische Prädisposition bei durchschnittlich 20.8% (ursächliche Varianten BRCA1 oder BRCA2) bzw. 25.8% (ursächliche Varianten in BRCA1/2 oder weiteren Risikogenen). Aktuell sollen alle Frauen mit Ovarialkarzinom auf das Risiko des Vorliegens einer genetischen Prädisposition aufgeklärt und ihnen eine genetische Beratung angeboten werden.

Neben Keimbahnvarianten lassen sich in 6-7% der Patienten somatische, also auf den Tumor begrenzte, Varianten in BRCA1 und BRCA2 nachweisen. Alle Patienten mit somatischer Variante oder Keimbahnvariante in BRCA1 und BRCA2 haben per Definition einen Tumor mit einer Defizienz der homologen DNA-Reparatur (HRD). Weitere 11-15% der Patienten haben eine HRD durch epigenetisches Silencing der BRCA Gene. Weitere Gene, die in die Reparatur der homologen Rekombination (HRR) involviert sind und ebenfalls zu einer HRD führen können, sind: ATM, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D. HRD wird zudem über das Vorliegen einer genomischen Instabilität definiert, die über den Verlust der Heterozygotie (LOH: Verlust einer Allelkopie in der Tumor-DNA mit einer Länge >15 Mb und < gesamtes Chromosom), telomerische Imbalancen (TAI: unterschiedliche Allelkopien in der Subtelomerregion mit einer Größe >11 Mb) und large-scale state transitions (LST: allelische Imbalancen >10 MB durch Translokationen, Zugewinne und Verluste) gemessen werden kann.

Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom, Karzinom des Eileiters oder primärem Peritonealkarzinom (Stadium IIB-IV) erhalten eine platinhaltige Chemotherapie in Kombination mit einem Taxan und ggf. Bevacizumab. Derzeit sind zudem verschiedene Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitoren (PARPi) für (Erhaltungs-)Therapie von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) bzw. European Medicines Agency (EMA) unter bestimmten Voraussetzungen zugelassen.

Tab.: PARPi-Therapie beim Ovarialkarzinom

Bei 10% der Patienten mit fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom, Karzinom des Eileiters oder primärem Peritonealkarzinom lässt sich eine Defizienz der DNA-Fehlpaarungsreparatur (dMMR) nachweisen. Tumoren mit einer dMMR können Varianten in zellulären Schlüsselsignalwegen akkumulieren und somit zu einer Tumorgenese führen. Ein sensitiver Marker für dMMR ist die Messung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Zusätzlich zeigen dMMR-Tumoren eine erhöhte Tumormutationslast (TMB). Pembrolizumab wurde von der FDA für die Behandlung von nicht-resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit dMMR bzw. einer hohen MSI (MSI-H) zugelassen. Eine dMMR kann u.a. auf Keimbahnvarianten in den Lynch-Syndrom-assoziierten Genen MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2, einer Deletion von EPCAM oder einer MLH1-Promotormethylierung im Tumor zurückgeführt werden.

Literatur

Haunschild, Tewari. 2020, Gynecol Oncol, S0090-8258(20)33953-6 / www.krebsdaten.de/ Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren, Langversion 3.0, 2019, AWMF-Registriernummer: 032/035OLK/ Fachinformationen der unterschiedlichen PARPi / Harter et al. 2017, PLoS One 12:e0186043