Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Multiple endokrine Neoplasien (MEN-Syndrome)

Dr. rer. nat. Anne Holtorf, M.Sc. Sarah Fischer

Multiple endokrine Neoplasien (MEN) bezeichnen eine Gruppe von Syndromen, die die Ausbildung von Läsionen endokriner Organe begünstigen. Prinzipiell unterscheidet man - in Abhängigkeit vom Phänotyp und dem betroffenen Gen - die drei Syndrome MEN1, MEN2 und MEN4.

MEN1 ist mit dem Auftreten von Nebenschilddrüsenadenomen assoziiert (>95% der Betroffenen). Außerdem können bei Betroffenen Adenome oder maligne Tumoren des endokrinen Pankreas oder Duodenums, der Adenohypophyse, seltener auch Nebennierenläsionen/ Phäochromozytome oder Schilddrüsenläsionen beobachtet werden. Das MEN1-Syndrom wird durch loss-of-function-Mutationen im MEN1-Gen hervorgerufen.

Bei Betroffenen des MEN2-Syndroms werden hauptsächlich medulläre Schilddrüsenkarzinome diagnostiziert (familiäres medulläres Schilddrüsenkarzinom, FMTC). Des Weiteren können hier zusätzlich Nebenschilddrüsenadenome (etwa 50% der Betroffenen) und/oder Phäochromozytome beobachtet werden (MEN2A). Seltener können auch weitere phänotypische Ausprägungen, wie marfanoider Habitus, intestinale Ganglioneuromatosen und/oder Schleimhautneurome, beobachtet werden (MEN2B, auch als MEN3 bezeichnet). Die verschiedenen Unterformen des MEN2-Syndroms gehen auf gain-of-function-Mutationen im RET-Gen zurück.

MEN4 ist äußerst selten und mit pathogenen Varianten in CDKN1B assoziiert. Bei den bislang wenigen identifizierten Betroffenen manifestierten sich - ähnlich wie beim MEN1-Syndrom - hauptsächlich Hyperparathyreoidismus und/oder Hypophysenadenome. Zusätzlich sind bei MEN4-Patienten bereits Nebennierentumoren, Schilddrüsentumoren, Zervixkarzinome, Bronchial- und Magenkarzinoide aufgetreten.

Da sich die Manifestationen der MEN-Syndrome z.T. überschneiden und folglich keine eindeutige Verdachtsdiagnose geäußert werden kann, kann eine Paneldiagnostik aller drei Gene sinnvoll sein. Bei bestimmten Symptomen, wie z.B. dem Auftreten eines Phäochromozytoms, sollten auch andere Syndrome wie das von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) oder das Paragangliom-/Phäochromozytomsyndrom differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.

Differentialdiagnose: primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

Multiple endokrine Neoplasien können mit einem primären Hyperparathyreoidismus (pHPT) im Zusammenhang stehen. Hierbei kommt es, durch Funktionsstörungen der Nebenschilddrüse, zu einer vermehrten Ausschüttung von Parathormon und zur Ausbildung einer Hyperkalzämie. In bis zu 80% der Patienten mit pHPT ist ein Adenom der Nebenschilddrüse ursächlich. Selten (<1%) können Nebenschilddrüsenkarzinome nachgewiesen werden. Bei etwa 5-10% der pHPT-Patienten liegt eine Keimbahnvariante im MEN1-, RET- , CDKN1B- (MEN-Syndrome) oder CDC73-Gen (Hyperparathyreoidismus-Kiefertumor-Syndrom, HKTS) vor. Therapeutisch wird eine Parathyreoidektomie empfohlen. Differentialdiagnostisch sollte jedoch eine familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH) ausgeschlossen werden. Die FHH ist durch eine Hyperkalzämie bei gleichzeitiger verminderter Kalziumausscheidung über den Urin gekennzeichnet. FHH wird autosomal-dominant vererbt und durch Keimbahnvarianten im CASR-Gen hervorgerufen (FHH Typ 1), seltener können ursächliche Varianten im GNA11 (FHH2) oder AP2S1 (FHH3) nachgewiesen werden. In der Regel bedarf diese Form der Kalziumhaushaltsstörung keinen operativen Eingriff und sollte deshalb vom primären Hyperparathyreoidismus abgegrenzt werden.

Literatur

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