Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

PTEN-Hamartom Tumor Syndrom (PHTS) - Cowden Syndrom (CS)

OMIM-Nummer: 158350, 601728 (PTEN)

Dr. rer. nat. Anne Holtorf, M.Sc. Sarah Fischer

Wissenschaftlicher Hintergrund

Phänotypisch kann das PTEN-Hamartom Tumor Syndrom (PHTS) abhängig von der klinischen Manifestation in das Cowden-Syndrom (CS), das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS), das Proteus-Syndrom (PS) und das Proteus-ähnlich Syndrom unterteilt werden.

Beim Cowden-Syndrom (CS) handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit einer Prävalenz von 1:200 000. Das CS ist unter anderem durch das Auftreten von gastrointestinalen Hamartomen, Brustkrebs, Endometriumkarzinome, follikuläre Schilddrüsenkarzinome, mukokutane Läsionen und Makrozephalien (Hauptkriterien) sowie dem Nachweis von Darmkrebs, Lipomen, Intelligenzminderung, Nierenzellkarzinomen und Gefäßanomalien (Nebenkriterien) charakterisiert.

Der klinische Verdacht auf ein CS bzw. PHTS liegt vor, wenn bei einem Patienten (überarbeitete Diagnostik-Empfehlungen, Leitlinie National Comprehensive Cancer Network, NCCN 2018):

- drei oder mehr Hauptkriterien erfüllt sind, wobei entweder eine Makrozephalie, ein Lhermitte-Duclos-Syndrom oder gastrointestinale Hamartome nachgewiesen wurden

ODER

- zwei Hauptkriterien und drei Nebenkriterien erfüllt sind

Das Bannayan-Riley-Ruvalcaba Syndrom ist charakterisiert durch Makrozephalie, intestinale hamartomatöse Polypen, Lipome und genitalen Maculae. Die Prävalenz von BRRS ist unbekannt. Die häufigste Ausprägung bei Proteus-Syndrom sind eine Makrodaktylie und Hemihypertrophie.

Ursächlich für das PHTS sind in etwa 60-80% der Patienten pathogene Keimbahnvariante im Tumorsuppressorgen PTEN. Die Phosphatase PTEN ist vor allem in der Regulation des AKT/PKB-Signalweges beteiligt und hemmt hierbei die Zellproliferation. Ursächliche Varianten im PTEN können zur Fehlregulation des Zellzyklus und zur unkontrollierten Teilung der betroffenen Zelle führen. In etwa 30% der Patienten mit Cowden-ähnlichen Symptomen, ohne Nachweis einer PTEN-Variante, können Methylierungen des KLLN-Gens nachgewiesen werden, seltener werden ursächliche Keimbahnvarianten in den Genen SDHB, SDHC, SDHD, AKT1 und PIK3CA detektiert. Differentialdiagnostisch sollte außerdem der Verdacht auf ein Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS), Birt-Hogg-Dube-Syndrom (BHD) und Neurofibromatose Typ I (NF1) ausgeschlossen werden.

Bei Nachweis einer ursächlichen PTEN-Variante sollten Anlageträgern intensivierte Vorsorgeuntersuchungen wie Sonographien der Schilddrüsen und Koloskopien wahrnehmen. Anlageträgerinnen sollten zusätzlich intensivierte Untersuchungen hinsichtlich Brust- und Endometriumkarzinome angeboten, sowie ab dem 40. Lebensjahr (bzw. fünf Jahre vor dem ersten Erkrankungsalter des Indexpatienten in der Familie) eine prophylaktische Hysterektomie erwogen werden.

Literatur

Valle et al. 2019, J Pathol 247:574 / Pilarski et al. 2019, Cancers 11:844 / Leitlinienprogramm Onkologie: Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom, Langversion 1.0, 2018 / Lorans et al. 2018, Clin Colorectal Cancer 17:e293 / Syngal et al. 2015, Am J Gastroenterol 110: 223 / Eng et al. 2016, PTEN Hamartoma Tumor Syndrome, GeneReviews®, www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1488/ / Jelsing et al. 2014, Orphanet Journal of Rare Disease 9:101