Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1- oder PCM1-JAK2-Rearrangement [D47.1]

OMIM-Nummer: 607685, 131440

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die WHO-Klassifikation 2016 unterscheidet in der Gruppe der myeloischen und lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-, PDGFRB-, FGFR1-  und PCM1-JAK2-Rearrangement klonale/primäre Eosinophilien weitgehend nach histopathologischen und molekulargenetischen/zytogenetischen Erkenntnissen. Dabei handelt es sich um vier separate Entitäten, die die Bildung eines Fusionsgens und damit die konstitutive Aktivierung einer Rezeptortyrosinkinase gemein haben. Eine Eosinophilie ist dabei der häufigste Befund.

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRA-Rearrangement präsentieren sich meist als chronische Eosinophilenleukämie, können aber auch als AML und/oder T-ALL auftreten. Es handelt sich hier um eine Multisystemerkrankung, bei der zahlreiche Organe wie Herz, Lunge, Nervensystem, Haut und Gastrointestinaltrakt beteiligt sein können. Eine erhöhte Anzahl reifer Eosinophiler und Involvierung des peripheren Blutes sowie Knochenmarks ist charakteristisch. Anämie und Thrombozytopenie sind häufig, Monozytose und Basophilie unüblich. Das Knochenmark ist hyperzellulär mit erhöhten Eosinophilen und deren Vorläufern. Etwa 10% der Patienten mit Eosinophilie unbekannter Ursache zeigen eine Veränderung in PDGFRA. Die häufigste Veränderung stellt dabei die Bildung des FIP1L1-PDGFRA-Fusionsgens dar, das typischerweise durch eine submikroskopische 800 kb-Deletion des CHIC2-Gens in 4q12 entsteht. Dieses ist nur mittels Fluorescence-in situ-Hybridisierung (FISH) oder PCR, jedoch nicht mit einer Chromosomenanalyse nachweisbar. Es sind auch einige wenige andere Fusionsgene mit PDGFRA beschrieben.

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PDGFRB-Rearrangement präsentieren sich typischerweise mit Eigenschaften einer Eosinophilie-assoziierten MPN oder MDS/MPN (z.B. CMML, aCML). Meist zeigt sich eine Leukozytose mit Anämie und Thrombozytopenie mit progressiver Erkrankung sowie eine Monozytose. Das Knochenmark ist hyperzellulär mit erhöhter retikulärer Fibrose. Für das PDGFRB-Gen sind mehr als 20 Fusionspartner beschrieben, meist jedoch nur als Einzelfall. Das häufigste Fusionsgen stellt das ETV6-PDGFRB-Fusionsgen, resultierend aus einer Translokation t(5;12)(q33;p12), dar. Für den Nachweis eines PDGFRB-Rearrangements ist eine FISH-Analyse meist ausreichend. Zur Bestimmung des genauen Fusionspartners kann eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und FGFR1-Rearrangement sind mit verschiedenen Erscheinungsbildern wie MPN (mit Eosinophlilie), AML, T- oder B-ALL oder AML mit gemischter Linienzuordnung beschrieben. Meist findet sich eine ZNF198-FGFR1-Fusion aus einer Translokation t(8;13)(p11;q12). Es sind jedoch mittlerweile 15 zytogenetische Veränderungen mit FGFR1 beschrieben, darunter 14 Translokationen und eine Insertion. Sekundäre Veränderungen sind ebenfalls beschrieben, mit Trisomie 21 als häufigster. Für den Nachweis eines FGFR1-Rearrangements ist eine FISH-Analyse meist ausreichend. Zur Bestimmung des genauen Fusionspartners kann eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden. Abhängig vom Partnergen sind unterschiedliche Erscheinungsformen beschrieben. Insgesamt ergibt sich eine schlechte Prognose.

Während Patienten mit PDGFRA- und PDGFRB-Rearrangement meist auf eine Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren ansprechen, sprechen Patienten mit FGFR1-Rearrangement üblicherweise nicht auf eine solche an. 

Myeloische und lymphatische Neoplasien mit Eosinophilie und PCM1-JAK2-Rearrangement sind sehr selten und zeigen eine Translokation t(8;9)(p22;p24) und somit eine konstitutive Aktivierung von JAK2. Das klinische Spektrum reicht von akuten bis chronischen hämatologischen Neoplasien mit myeloischer und lymphatischer Erscheinung, wobei die meisten Fälle eine MPN oder MDS/MPN zeigen.


Literatur

Arber et al. 2016, Blood 127:2391 / Savage et al. 2013, Int J Lab Hematol 35:491 / Vega et al. 2015, Am J Clin Pathol 144:377 / Patterer et al. 2013, Ann Hematol 92:759