Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin, Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen

Tyrosinämie Typ I

Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der Tyrosinämie Typ I handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung aus der Gruppe der Aminosäurestoffwechseldefekte. Die Prävalenz liegt bei ca. 1:100.000. Der Erkrankung liegt eine Defizienz des Enzyms Fumarylacetoacetat-Hydrolase zugrunde, wodurch der Tyrosinstoffwechsel in seinem letzten Schritt blockiert ist. Dadurch kommt es zu einer Akkumulation der Metaboliten Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat, die in Succinylacetoacetat und Succinylaceton umgewandelt werden. Diese Stoffe wirken Leber- und Nieren-toxisch und hemmen zudem das Enzym Delta-Aminolävulinat-Dehydratase, ein Schlüsselenzym der Porphobilinogen-Synthese.

Das klinische Bild ist sehr variabel. Bei der Tyrosinämie Typ I unterscheidet man verschiedene Formen, die sich nach dem Alter der Erstmanifestation richten. Die "akute" Form präsentiert sich in den ersten Lebenswochen und -monaten primär mit schwerer Lebererkrankung. Die chronische Form manifestiert sich klinisch später und geht mit einer Vielzahl von Symptomen, insbesondere mit Leber- und Nierendysfunktion sowie einer Vitamin D-unabhängigen Rachitis einher. Bei allen Formen besteht ein hohes Risiko für Leberzellkarzinome. Zudem treten auch Porphyrie-ähnliche Beschwerden auf. Unter Behandlung mit Nitisinon und einer Tyrosin-armen Diät werden die Symptome und die Progredienz der Erkrankung gemildert.

Dem Enzymdefekt der Fumarylacetoacetat-Hydrolase liegen pathogene Varianten im FAH-Gen zu Grunde, wobei die Spleißmutationen c.554-1G>T (IVS6-1G>T) und c.1062+5G>A (IVS12+5G>A in der Nordwesteuropäischen Bevölkerung und im Mittelmeerraum häufig ursächlich für die Erkankung sind.

Die Diagnostik der Tyrosinämie Typ 1 ist Teil des Neugeborenen Screenings. Bei auffälligem Befund kann die Diagnose molekulargenetisch bestätigt werden. Die Erkrankung ist mit Nitisinon (NTBC) und einer proteinarmen Diät behandelbar.

Literatur

® / et al. 2014, Tyrosinaemia Type I, Gene Reviews / de Lae et al. 2013, Orphanet Journal of Rare Diseases 8:8 / Bergmann et al. 1998, Hum Mutat. 12:19