Sarkome

Dipl.-Ing. (FH) Tanja Hinrichsen

Wissenschaftlicher Hintergrund

Sarkome sind mesenchymale Malignome, die aus Weichgewebe oder Knochen stammen und mehr als 80 histologische Subtypen umfassen, obwohl sie nur weniger als 1% der malignen Neoplasien bei Erwachsenen ausmachen. Subtypen werden nach dem nicht-neoplastischen Zelltyp oder der nicht-neoplastischen Zelllinie, der sie ähneln oder zu der sie differenzieren (z.B. Adipozyten, Fibroblasten, glatter Muskel usw.), klassifiziert. Dies kann durch eine histologische Bewertung, ggf. ergänzt durch Immunhistochemie und molekulare Marker, erfolgen. Das klinische Verhalten innerhalb verschiedener Subtypen von Sarkomen kann stark variieren (z.B. gut differenziertes Liposarkom vs. myxoides/rundzelliges Liposarkom). Durch die Entwicklung moderner genetischer Sequenzierungstechniken wurde auch innerhalb desselben histologischen Subtyps eine signifikante genetische Heterogenität festgestellt, was die Klassifizierung von Sarkomen weiter erschwert. Trotz dieser Heterogenität blieb der therapeutische Standard für die Behandlung der meisten metastasierten Weichteilsarkome (STS) eine Chemotherapie auf Anthrazyklin-Basis, die eine erhebliche Toxizität und variable Wirksamkeit mit sich bringt. Trotz der jüngsten Entwicklung mehrerer neuartiger Chemotherapeutika ist die Prognose für metastasiertes STS weiterhin schlecht: 2-jähriges medianes Überleben von 38% und medianes Überleben von 18 Monaten.

Im Folgenden wird auf die häufigsten Sarkome mit typischen Genfusionen eingegangen:

Myxoides Liposarkom: Das myxoide Liposarkom ist ein translokationsassoziiertes Sarkom, das etwa ein Drittel der Liposarkome ausmacht. Klassischerweise kommt es im tiefen Weichgewebe der Extremitäten vor und tritt selten im Retroperitoneum auf. Dieser Tumor hat ein charakteristisches hellblaues „myxoides“ Stroma. Eine eher seltene hochgradige Form des myxoiden Liposarkoms, die auch als "rundzelliges Liposarkom" bezeichnet wird, ist durch eine primitive Zytomorphologie, fehlende lipogene Differenzierung und Hyperzellularität gekennzeichnet, die das charakteristische Tumorgefäßsystem verdeckt. Die histologische Identifizierung einer Rundzellkomponente, die mehr als 5% eines ansonsten typischen myxoiden Liposarkoms umfasst, stellt eine wichtige Schwelle zur Unterscheidung eines Tumors dar, der ein besonderes Risiko für eine fortschreitende metastatische Erkrankung birgt. Klassischerweise sind myxoide Liposarkome mit einer wiederkehrenden Fusion von DDIT3 (CHOP) assoziiert, die am häufigsten mit dem FUS-Gen vorkommt.

Rhabdomyosarkom (RMS):  RMS ist eine aggressive Malignität, die durch eine Differenzierung der Skelettmuskulatur definiert ist und das häufigste Weichteilsarkom bei Kindern darstellt, jedoch auch bei Erwachsenen auftreten kann. RMS tritt am häufigsten im Kopf- und Halsbereich, im Urogenitaltrakt und im subfaszialen Gewebe der Extremitäten auf. Es gibt verschiedene histologische Subtypen von RMS mit unterschiedlichen klinischen Verhaltensweisen und Prognosen. Die aktuelle WHO-Klassifikation unterscheidet embryonale, alveoläre, spindelzell-/sklerosierende und pleomorphe Subtypen des Rhabdomyosarkoms. Der zweithäufigste Subtyp von RMS bei Kindern, das alveoläre Rhabdomyosarkom (ARMS), hat eine schlechtere Prognose als das embryonale Rhabdomyosarkom (ERMS). Im Gegensatz zu ERMS ist die Mehrzahl der ARMS mit einer charakteristischen reziproken Translokation verbunden, die FOXO1 mit PAX3 oder PAX7 fusioniert. Die Identifizierung einer FOXO1-Translokation ist ein zuverlässiges Mittel, um ARMS von ERMS zu unterscheiden, was wichtige Auswirkungen auf die Prognose und die Behandlung hat.

Niedrig-gradig fibromyxoides Sarkom (LGFMS): LGFMS ist ein seltener Tumor bei jungen Erwachsenen mittleren Alters, der normalerweise im tiefen Weichgewebe der proximalen Extremitäten und des Rumpfes auftritt. LGFMS ist positiv für die Expression von MUC4, die immunhistochemisch nachgewiesen werden kann. MUC4 wiederum ist ein Downstream-Target des Translokationsproteins FUS-CREB3L2, das aus einer für LGFMS typischen t(7;16) -Translokation resultiert.

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP): DFSP ist ein niedrig-gradiges fibroblastisches Sarkoms, das sich als ein dermaler oder subkutaner Knoten bei jungen Erwachsenen, normalerweise am Rumpf, präsentiert. DFSP hat eine wiederkehrende Fusion von COL1A1 mit PDGFRB und zeigt ein Ansprechen gegenüber Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), die gegen PDGFRB gerichtet sind.

Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (IMT): IMT ist ein Spindelzelltumor mit intermediären malignen Potenzial, der sich in der Lunge, im Mesenterium und im Omentum von Kindern und jungen Erwachsenen zeigt. Die seltene und aggressivere epitheloide Variante der IMT weist pralle, runde Zellen mit kirschroten Nukleolen und reichlich vorhandenen Entzündungen einschließlich Neutrophilen auf. Mehr als die Hälfte der IMTs weist eine ALK-Genumlagerung auf, die immunhistochemisch mit der Überexpression von ALK-Proteinen korreliert. Der Nachweis einer ALK-Translokation hat therapeutische Auswirkungen, da Crizotinib bei chirurgisch nicht behandelbaren/wiederkehrenden Fällen auf ALK abzielt. Die nicht-ALK-umgelagerten IMTs weisen häufig Fusionen auf, an denen alternative Kinase-Rezeptoren wie ROS1, PDGFRB, NTRK1 und RET beteiligt sind.

Solitärer fibröser Tumor (SFT): SFT ist eine fibroblastische Neoplasie bei Erwachsenen mit einer breiten anatomischen Verteilung und einem in den meisten Fällen gutartigen klinischen Verlauf, obwohl bis 25% der Fälle metastasieren. SFTs können selten in ein hochgradiges, nicht differenziertes Sarkom mit anaplastischen und heterologen Elementen übergehen. Kein einzelnes histologisches Merkmal korreliert mit aggressivem/bösartigem Verhalten, und selbst histologisch gutartige SFTs können wiederkehren und metastasieren. SFTs sind charakterisiert durch eine intrachromosomale Inversion in Chromosom 12, welche zu einer Fusion von NAB2 und STAT6 führt.

Epitheloides Hämangioendotheliom (EHE): Hämangioendotheliome umfassen eine Familie von Gefäßneoplasien mit grenzwertigem malignen Potenzial, die zwischen gutartigen Hämangiomen und klinisch aggressiven Angiosarkomen liegen. Das EHE ist die aggressivste Läsion innerhalb dieser Familie. EHE kann fast überall auftreten, einschließlich der viszeralen Organe, der Haut, des oberflächlichen und tiefen Weichgewebes und des Knochens. Etwa die Hälfte der Fälle entsteht aus einem großen Gefäß, typischerweise einer Vene. Die Diagnose kann durch Identifizierung der für EHE charakteristischen WWTR1-CAMTA1- oder YAP1-TFE3-Fusion bestätigt werden.

Klarzellsarkom: Klarzellsarkome, früher als maligne Melanome der Weichteile bezeichnet, lassen sich heute durch den Nachweis spezifischer genetischer Aberrationen EWSR1-ATF1, EWSR1-CREB1 oder FUS-ATF1 von Melanomen differenzieren. Zumeist treten sie an Extremitäten jüngerer Patienten auf mit Beteiligung von Sehnen, Aponeurosen und/oder Faszien. Lymphknotenmetastasen sind bei bis zu 40% der Patienten nachweisbar.

Synovialsarkom (SS): SS ist eine hochgradige maligne Erkrankung, die am häufigsten an den Extremitäten junger Erwachsener auftritt, jedoch Patienten jeden Alters im Wesentlichen an jeder anatomischen Stelle betreffen kann. Trotz seines Namens stammt dieser Tumor nicht aus der Synovia, und seine genaue Herkunftszelle ist unklar. SS ist mit einer Translokation zwischen den Chromosomen X und 18 verbunden, die Teile der SS18- und SSX-Gene (SSX1 60%, SSX2 38%, SSX4 2%) fusioniert. Die Identifizierung der t(X;18)-Translokation bleibt der „Goldstandard“ zur Bestätigung der Diagnose.

Ewing-Sarkom (ES): ES ist der Inbegriff des "kleinen runden blauen Zelltumors", der seine Histologie treffend beschreibt. Diese hochgradige Malignität ist das zweithäufigste Knochen- und Weichteilsarkom bei Kindern. ES ist am häufigsten mit einer rekurrenten Translokation zwischen EWSR1 und Mitgliedern der ETS-Familie von Transkriptionsfaktoren, am häufigsten FLI1, assoziiert. Andere weniger verbreitete Fusionsvarianten wurden identifiziert, darunter unter anderem FUS, ERG, ETV1 und ETV4. Aufgrund ihrer undifferenzierten Histologie werden Ewing-Sarkome meist nur nach einer Reihe von Tests diagnostiziert. Während die Immunhistochemie hilfreich sein kann, um andere Entitäten auszuschließen, ist für die endgültige Klassifizierung häufig der Nachweis charakteristischer ES-assoziierter Genumlagerungen erforderlich.

Ewing-ähnliches Sarkom: Die Ewing-ähnlichen Sarkome sind eine heterogene Familie von Tumoren, die morphologische Ähnlichkeiten mit dem klassischen Ewing-Sarkom aufweisen, jedoch keine definierende EWSR1/ETS-Translokation aufweisen. Wie bei Ewing-Sarkomen handelt es sich um undifferenzierte Rundzelltumoren, die durch spezifische chromosomale Translokationen hervorgerufen werden. Die Mehrzahl der Ewing-ähnlichen Sarkome weist eine Fusion zwischen CIC und DUX4 auf. Bei mikroskopischer Untersuchung weisen CIC-DUX4-Sarkome einen moderaten Kernpleomorphismus, myxoide Veränderungen, erhöhte Mitosen und Nekrose auf. Während der Nachweis der definierenden Umlagerung zur Bestätigung erforderlich ist, kann eine immunhistochemische Färbung der Transkriptionsfaktoren PAX7 und WT1 die Diagnose eines CIC-DUX4-Sarkoms (PAX7-negativ, WT1-positiv) im Vergleich zu einem Ewing-Sarkom (PAX7-positiv, WT1-negativ) stützen. Aktuelle Daten legen nahe, dass der klinische Verlauf und die Therapieresistenz bei Patienten mit CIC-DUX4-Sarkom im Vergleich zum klassischen ES aggressiver sind. Die zweithäufigste Gruppe von Ewing-ähnlichen Sarkomen ist durch BCOR1-Genumlagerungen gekennzeichnet, wobei die Mehrheit eine Fusion von BCOR1 mit CCNB3 zeigt. Die Immunhistochemie für CCNB3 unterstützt die Diagnose. Weiterhin werden Fusionen von EWSR1 mit Nicht-ETS-Partnern detektiert.

Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (ESMC): ESMC ist ein seltenes Sarkom, das typischerweise intramuskulär an den Extremitäten von Erwachsenen mittleren Alters auftritt. In den meisten Fällen ist ESMC mit einer reziproken Translokation zwischen EWSR1 und NR4A3 assoziiert, obwohl andere seltene Fusionsvarianten berichtet wurden.

Alveoläres Weichteilsarkom (ASPS): ASPS ist ein seltenes malignes Sarkom unbekannter Histogenese, das eher in den unteren Extremitäten und Kopf und Nacken von kleinen Kindern entsteht, und mit einer Translokation zwischen ASPSCR1 und TFE3 verbunden ist.

Desmoblastischer klein-rundzelliger Tumor (DSRCT): DSRCT ist ein hochaggressives, behandlungsresistentes Sarkom, das typischerweise im Unterleib junger Männer auftritt, und mit einer wiederkehrenden Umlagerung von EWSR1 und WT1 verbunden ist.

Bei Verdacht auf Sarkom ist neben der Einzelanalyse bestimmter Fusionen ein NGS-Aberrationsscreening möglich.

Literatur

Cloutier et Charville 2019, Curr Probl Cancer 43:250 / Hall et al. 2019, Curr Probl Cancer 43(4):300  / https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/weichgewebssarkome-maligne-weichgewebstumoren-des-erwachsenen, Stand April 2019

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben:

  • Diagnose/Verdachtsdiagnose: Sarkom (bitte näher bezeichnen) (ICD-10 Code: [C41.-,C45.-, C46.-, C47.-,C49.-])
  • Auftrag: Histologie, Screening Fusionsgene, molekularpathologisches Gutachten
  • FFPE-Tumorblock oder
  • Objektträger mit FFPE-Tumorgewebe

Histologie: 2 Tage
Molekulargenetische Analyse: 5-7 Tage