Prostatakarzinom

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Kurzbeschreibung

Das Prostatakarzinom (PCa) ist eine der häufigsten Krebsarten bei Männern, die in verschiedenen Stadien und Formen auftritt und eine variable Prognose hat. Die Behandlung reicht von aktiver Überwachung bis zu einer Kombination aus Operation, Chemotherapie und Androgendeprivationstherapie (ADT), abhängig vom Grad, Stadium und Alter des Patienten. Viele Tumoren entwickeln eine Resistenz gegenüber der ADT und werden als kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) klassifiziert. Neue Behandlungsansätze wie PARP-Inhibitoren (PARPi) zeigen besonders bei Patienten mit bestimmten genetischen Veränderungen wie in den BRCA1- und BRCA2-Genen Wirksamkeit. Genetische Faktoren spielen eine Rolle bei der Krankheitsentstehung und -entwicklung, wobei Familienanamnese und bestimmte genetische Varianten das Risiko erhöhen können. Die Identifikation genetischer Veränderungen ist für die Auswahl zielgerichteter Therapien und die Einschätzung des familiären Risikos wesentlich.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste nicht kutane Krebserkrankung bei Männern weltweit, mit etwa 1,6 Millionen Fällen und 366000 Todesfällen jährlich. Ca. 80-90% aller PCa entstehen in der peripheren Zone der Prostata (unten und seitlich), etwa 10% in der Übergangszone (vor und seitlich der Harnröhre) und nur wenige in den anderen drei Bereichen der Vorsteherdrüse (zentral, vorn, um die Harnröhre). Es wurden drei Entwicklungsstadien identifiziert: (a) intraepitheliale Neoplasie, die als Präkanzerose angesehen werden kann und durch Hyperplasie der Luminalzellen und fortschreitenden Verlust der Basalzellen gekennzeichnet ist; (b) Adenokarzinom androgenabhängig (unterteilt in zwei Stadien, latentes und klinisches Adenokarzinom), gekennzeichnet durch den vollständigen Verlust von Basalzellen und luminalen Phänotyp: In diesem Stadium ist der Tumor androgenabhängig und sein Wachstum kann durch Androgenentzug kontrolliert werden; und (c) Adenokarzinom androgenunabhängig (oder kastrationsresistent).

Bei einer frühen Diagnose und Behandlung haben Patienten eine gute Prognose. Die Behandlung des PCa hängt von Grad, Stadium und Alter ab und reicht von der aktiven Überwachung bis zu einer Mischung aus Operation, Chemotherapie, Bestrahlung und/oder Androgendeprivationstherapie (ADT). ADT wird häufig in Kombination mit Operation oder Bestrahlung angewendet, bei metastasierter Erkrankung häufig in Kombination mit Chemotherapie. ADT kann zwei Ansätze enthalten: operative Kastration (Orchiektomie) oder chemische Kastration mit Medikamenten, die auf den AR-Signalweg abzielen. Obwohl die meisten Patienten zunächst gut auf diese Therapie ansprechen, kommt es in nahezu allen Fällen zu einem Rezidiv und Fortschreiten in ein primäres kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) oder metastasiertes CRPC (mCRPC). Basiert diese Resistenz z.B. auf einer Veränderung in AR (Variante/Amplifikation/Translokation), in NCOR1/2 (Variante/Deletion) oder in FOXA1, kann eine Therapie mit AR Inhibitoren (z.B. Enzalutamid) oder CYP17A1 Inhibitoren (z.B.  Abirateron) das Gesamtüberleben verlängern. Da keine kurativen Therapien verfügbar sind, bleibt das mCRPC eine aggressive Erkrankung mit schlechter Prognose.

Etwa 25% der mCRPC-Patienten zeigen eine Defizienz der homologen DNA-Reparatur (HRR) und könnten von einer Therapie mit Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitoren (PARPi) profitieren.

Den größten Vorteil einer PARPi-Therapie scheinen mCRPC-Patienten mit einer Veränderung in BRCA1 oder BRCA2 aufzuweisen, während Patienten mit Varianten in ATM und CDK12 nur ein limitiertes Ansprechen zeigen. Patienten mit CDK12 Inaktivierung könnten aber aufgrund einer erhöhten Neoantigen-Last von einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit PARPi profitieren. Varianten in den anderen HRR-Gene haben eine relativ niedrige Prävalenz bei mCRPC. Eine potentielle Kombinationstherapie aus PARPi und Antiandrogenen der zweiten Generation könnte ggf. das Ansprechen erhöhen.

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat im Laufe des Jahres zwei PARPi für die Behandlung von PCa zugelassen: Olaparib für mCRPC-Patienten, die zuvor ein hormonelles Mittel der zweiten Generation bekommen haben und eine Variante in einem HRR-Gen (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L) aufweisen; Rucaparib für mCRPC-Patienten, die zuvor ein hormonelles Mittel der zweiten Generation oder eine Taxan-Chemotherapie bekommen haben und eine Variante in BRCA oder BRCA2 aufweisen.

Bei der European Medicines Agency (EMA) beschränkt sich die Zuslassung derzeit auf Olaparib und begrenzt diese auf mCRPC-Patienten nach Behandlung mit neuer hormoneller Substanz und Varianten in BRCA1 und BRCA2.

Weitere PARPi befinden sich in Entwicklung.

Eine PCa-Familiengeschichte erhöht das Risiko für PCa. Darüber hinaus wurde PCa mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs-Syndrom (HBOC) (aufgrund von Keimbahnvarianten in Genen der homologen DNA-Reparatur) und dem Lynch-Syndrom (aufgrund von Keimbahnvarianten in Genen der DNA-Fehlpaarungsreparatur) in Verbindung gebracht. Tatsächlich tragen ungefähr 11% der Patienten mit PCa und mindestens einem zusätzlichen Primärtumor in der Familie Keimbahnvarianten, die mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden sind. Daher empfehlen wir eine gründliche Überprüfung der persönlichen und familiären Vorgeschichte für alle Patienten mit PCa und Aufklärung des Patienten.

Die National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines empfehlen eine Tumortestung auf Varianten in HRR-Genen (BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, PALB2, FANCA, RAD51D, CDK12) sowie die Bestimmung der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder des Mismatch Repair-Status (MLH1, MSH2, MSH2, PMS2) bei allen Männern mit regionalem oder metastasiertem Hochrisiko-Prostatakarzinom. Bei einer hohen MSI (MSI-H) kommt ggf. eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren in Frage, da Pembrolizumab von der FDA für die Behandlung von nicht-resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren mit dMMR bzw. einer hohen MSI (MSI-H) zugelassen wurde. Eine gezielte Keimbahntestung kann angeschlossen werden, um Patienten mit Familienangehörigen, die eine erhöhtes Krebsrisiko haben können, zu identifizieren.

Basierend auf der EMA-Zulassung empfehlen wir bei einer angedachten Therapie mit PARPi die Tumortestung auf BRCA1 und BRCA2. Eine Testung weiterer HRR-Gene kann ggf. angeschlossen werden. Eine Keimbahntestung sollte nur erfolgen, wenn kein Tumormaterial verfügbar oder dieses nicht von ausreichender Qualität ist, da hier somatische Varianten, die einen hohen Anteil (z.B. ca. 50% der BRCA Varianten) ausmachen, nicht detektiert werden können. 

Eine TMPRSS2-ERG-Translokation findet sich in ca. 15% der intraepithelialen Neoplasien der Prostata (PIN) und in ca. 50% der PCa-Patienten. Weitere Translokationen der ETS-Familie sind beschrieben, TMPRSS2-ERG-positive Tumoren weisen einige besondere Eigenschaften auf, die mit dem Androgenstoffwechsel zusammenhängen. Sie haben eine verstärkte androgenregulierte Genexpression und einen veränderten intratumoralen Androgenstoffwechsel, was durch verringerte Testosteronkonzentrationen und erhöhte Dihydrotestosteron (DHT)/Testosteron-Verhältnisse gezeigt wird. Daher könnten Patienten mit TMPRSS2-ERG-positivem PCa von neuartigen Inhibitoren profitieren, die auf die alternative DHT-Biosynthese abzielen. Zukünftig könnten PARPi auch eine Rolle bei PCa-Patienten mit TMPRSS2-ERG-Translokation spielen, da PARP1 mit ERG interagieren kann. Die dadurch induzierte ERG Überexpression könnte durch PARPi inhibiert und das Wachstum ERG-positiver Tumorzellen verlangsamt werden.

Etwa 15% der PCa zeigen Varianten in SPOP mit einer günstigen Prognose und einem verbesserten progressionsfreien Überleben, insbesondere bei Patienten mit hohen PSA-Werten vor Behandlung. Es gibt zudem Hinweise, dass SPOP-mutierte PCa den Abbau von PD-L1 aufgrund einer mangelnden Bindung an PD-L1 nicht leisten können, was den Einsatz einer Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei diesen Tumoren unterstützen kann.

Literatur

letzte Aktualisierung: 4.11.2023