Malignes Melanom

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das maligne Melanom der Haut ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und mit mehr als 90 % aller Sterbefälle an Hauttumoren assoziiert. Die Inzidenz beträgt 19 Fälle/100000/Jahr in Deutschland. Das maligne Melanom ist für etwa 3-4 % aller malignen Tumoren in Deutschland verantwortlich. Mehr als 90 % der Melanome treten als primäre Tumoren der Haut auf (kutane Melanome), 5 % findet man primär im Auge, häufig im Bereich der Retina (okuläre  Melanome), in wenigen Fällen sind auch im Bereich der Schleimhaut, z.B. des Dickdarms maligne Melanome zu finden. Bei den kutanen Melanomen werden fünf Gruppen unterschieden: superfiziell spreitendes Melanom (50-70 %), noduläres Melanom (10-30 %), akrolentiginöses Melanom (5 %), Lentigo-maligna-Melanom (< 5 %) und amelanotisches Melanom (< 5 %). Daneben existieren seltene histologische Varianten, wie das spitzoide Melanom, das nävoide Melanom sowie das desmoplastische bzw. neurotrope Melanom.

Wird das Melanom frühzeitig diagnostiziert, ist es im Allgemeinen gut heilbar. Wesentliche Voraussetzung ist eine Resektion mit ausreichendem Sicherheitsabstand. Problematisch ist jedoch die frühe Metastasierungsneigung. Das Stadium der lokoregionalen Metastasierung (AJCC 2017 Stadium IIIA, IIIB und IIIC) umfasst eine klinisch und prognostisch sehr heterogene Patientengruppe. Das 5-Jahres-Überleben liegt zwischen 23 % und 87 %. Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV wird auf 8–12 Monate geschätzt, wobei eine große interindividuelle Variation besteht. Der Algorithmus einer medikamentösen Behandlung im Stadium IV und im nicht resektablen Stadium III sieht zielgerichtete molekulare Therapien oder eine Immuntherapie vor.

Bei 40-50 % der kutanen Melanome werden Varianten in BRAF detektiert. Diese aktivierenden Varianten führen zu einer konstitutiven Aktivierung der Kinasefunktion. BRAF interagiert mit MEK und führt zu einer MEK-Phosphorylierung, die zu einer anschließenden Aktivierung der Phosphorylierung der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) führt und letztendlich das Zellwachstum fördert und die Apoptose hemmt. Die häufigste Variante in BRAF führt zu einer Substitution von Valin durch Glutaminsäure bei Aminosäure 600 (Val600Glu), die 70 % bis 88 % aller BRAF-Varianten ausmacht. Weniger häufige Varianten umfassen Val600Lys (11-20 %), Val600Arg (2-5 %) und Val600Met (1-4 %). Weitere Veränderungen in BRAF, die nicht die Aminosäure Val600 betreffen, treten bei etwa 5% aller Melanome auf: am häufigsten in Codon 466, 469, 597 und 601 sowie Fusionen unter Beteiligung von BRAF. Von der FDA sind zwei BRAF-Inhibitoren (Vemurafenib und Dabrafenib) als Standardtherapie für das fortgeschrittene Melanom zugelassen und zeigen als Monotherapie in ca. 50 % der Patienten ein Ansprechen. Leider kommt es nach Abschluß der Therapie häufig zu Rückfällen aufgrund erworbener Resistenzen gegen BRAF-Inhibitoren. Die Kombination von BRAF- und MEK-Inhibitoren (Dabrafenib und Trametinib oder Vemurafenib und Combimetinib) scheint die Entwicklung von Resistenzen zu verlangsamen und zeigt ein verlängertes Progressions-freies und Gesamtüberleben verglichen mit einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie. Melanome mit Varianten nahe Codon 600 (speziell Leu597 und Lys601) zeigen ebenfalls ein Ansprechen auf MEK-Inhibitoren bzw. auf eine Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren und Fusionen unter Beteiligung von BRAF ein Ansprechen auf MEK-Inhibitoren und nicht-spezifische RAF-Inhibitoren (z.B. Sorafenib). Alternativ kann eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren durchgeführt werden, wobei keine Daten zur besten sequentiellen Therapie von BRAF/MEK-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren vorliegen.

Aktivierende Varianten in NRAS finden sich in 20-30 % der Melanome und schließen typischerweise eine Variante in BRAF und KIT aus. Sie sind mit einem aggressiven Verlauf und ungünstiger Prognose assoziiert und können möglicherweise Resistenzen bei BRAF-veränderten Melanom unter Therapie verursachen. Trotz vielversprechender früher klinischer Daten profitieren nur wenige Patienten mit einem NRAS-veränderten Melanom von einer Therapie mit einem MEK-Inhibitor. Vorläufige Daten zeigen jedoch eine Regression des Tumors sowie ein Ansprechen bzw. stabile Erkrankung bei einer Kombination von MEK-Inhibitoren und CDK4/6-Inhibitoren bei Patienten mit einem metastasierten NRAS-veränderten Melanom („off label use“).

Etwa 2-5 % der Melanome zeigen eine Variante in KIT. Sie sind angereichert beim Schleimhautmelanom und akrolentiginösen Melanom. In etwa 50 % der Fälle zeigt sich ein Ansprechen auf Imatinib oder Nilotinib („off label use“). Dies ist eine Option bei Patienten mit KIT-Varianten nach erfolgloser Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Varianten in NF1 treten in 12-18 % der Melanome und in 46 % der BRAF/NRAS-Wildtyp Melanome auf und sind mit einem hohen Sterberisiko und schlechtem Gesamtüberleben assoziiert. Weiterhin zeigt sich ein vermindertes Ansprechen auf BRAF-Inhibitoren.  Bei Patienten mit NF1-veränderten Melanomen könnten „Pan-RAF“- oder Typ-2-RAF-Inhibitoren in Kombination mit MEK-Inhibitoren oder PI3K/mTOR-Inhibitoren in Betracht gezogen werden. NF1-Varianten korrelieren mit einer hohen Tumormutationslast (TMB), so dass eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren in Betracht gezogen werden sollte.

In ca. 10 % der Schleimhautmelanome und ca. 90 % der uvealen Melanome finden sich Varianten an Aminosäureposition Gln209 in GNA11 oder GNAQ. Während GNA11– und GNAQ-Varianten beim Schleimhautmelanom mit einem schlechten Gesamtüberleben assoziiert sind, sind Varianten in GNA11 beim uvealen Melanom mit einem aggressiveren Verhalten verbunden.

Varianten in CDKN2A finden sich 2 % aller Melanome und in 30-40 % der familiären Melanome (FAMMM-Syndrom, s. Humangenetik).

Fusionen unter Beteiligung der Gene NTRK1, NTRK2 und NTRK3 sind mit < 1 % sehr selten beim Melanom. Allerdings sind sie mit einer hohen Ansprechrate gegenüber den TRK-Inhibitoren Larotrectinib und Entrectinib assoziiert.

Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren geprüft werden. Dabei sind PD-1-Antikörper oder deren Kombination mit Ipilimumab einer Monotherapie mit Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens überlegen. Da die PD-L1-Expression zur Vorhersage eines Therapieansprechens nicht immer ein zuverlässiger Marker ist, da auch PD-L1-negative Tumoren ansprechen und die PD-L1-Expression in etwa 50 % der Fälle zwischen Primärtumor und Metastasen und zwischen Metastasen inkonsistent ist, kann eine Bestimmung der Tumormutationslast (TMB) unterstützen, da die TMB bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die Therapie signifikant höher ist als bei Patienten mit schlechtem Ansprechen.

Tab.: Relevante Varianten beim malignen Melanom (modifiziert nach Davis et al. 2018)