Kolonkarzinom (CRC)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Kolonkarzinome (CRC) machen etwa 14% aller Tumoren im Erwachsenenalter aus. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 27.000 Männer und 30.000 Frauen an Krebserkrankungen des Dickdarms. Histologisch liegt bei >95% der Patienten ein Adenokarzinom vor, seltener sind neuroendokrine Tumoren, Lymphome, Sarkome oder Plattenepithelkarzinome. Die Prognose der Dickdarmkarzinome ist abhängig von der Lokalisation (Kolon versus Rektum) und vom Stadium bei der Diagnosestellung. Während die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium I und II bei 85% bis 90% liegt, sinken die Überlebensraten im Stadium III auf etwa 60% und im Stadium IV auf 5%. CRCs sind biologisch heterogen. Klassischerweise treten primär Varianten im APC-Gen und chromosomale Instabilität auf. Ein anderer Entstehungsweg geht über die sogenannten serratierten Adenome mit epigenetischen Promotor-(CpG)-Methylierungen und hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI), daneben gibt es Mischformen.

Während der Großteil der CRC sporadisch auftritt, ist in etwa 10% der CRC eine familiäre Häufung zu beobachten. Etwa 2-3% aller CRC sind auf das Lynch-Syndrom bzw. hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) Syndrom zurückzuführen. Experten des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen bei allen Patienten mit CRC eine Analyse der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) am Tumormaterial, um bei Erfüllung bestimmter Kriterien eine weitere Testung auf Lynch-Syndrom durchzuführen bzw. das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (ICI) abzuschätzen. Das gleichzeitige Vorliegen einer hohen MSI (MSI-H) und einer Variante in BRAF deutet stark auf das Vorliegen eines sporadischen Tumors hin. Dies kann durch die Analyse der MLH1–Promotormethylierung unterstützt werden, die ebenfalls zu einer MSI-H führt. Bei ca. 20% der Patienten im Stadium II ist eine sporadische MSI-H nachweisbar, welche mit einer Lokalisation im rechten Kolon, schlechter histologischer Differenzierung und muzinösen Adenokarzinomen korreliert. Diese Patienten sind mit einer etwas besseren Prognose, jedoch keinem Nutzen einer adjuvanten Therapie mit 5-Fluoruracil (5-FU) assoziiert.

Allen Patienten mit metastasiertem CRC sollte eine Analyse der Gene KRAS, NRAS und BRAF angeboten werden. Varianten in KRAS (ca. 50% der CRC) und NRAS (ca. 5% der CRC) führen zu einer Liganden-unabhängigen, konstitutiven Aktivierung des MAPK-Signalweges, so dass der antiproliferative Effekt von EGFR-Antikörpern verloren geht. Daher ist eine anti-EGFR-Therapie (z.B. Cetuximab, Panitumumab) nur bei Patienten wirksam, die keine Variante in KRAS oder NRAS aufweisen. Zusätzlich zeigt sich, dass Patienten mit Tumorsitz im rechten Hemikolon trotz KRAS/NRAS-Wildtyp keinen Benefit gegenüber einer anti-EGFR-Therapie hinsichtlich des progressionsfreien und Gesamtüberlebens aufweisen. Daher wird eine Erstlinientherapie mit anti-EGFR-Antikörpern und Kombinationschemotherapie derzeit für CRC-Patienten mit KRAS/NRAS-Wildtyp und Primärtumor im linksseitigen Tumor empfohlen, während Patienten mit Primärtumor im rechtsseitigen Kolon und/oder Varianten in KRAS oder NRAS eine Chemotherapie ggf. in Kombination mit Bevacizumab angeraten wird.

Varianten in BRAF (8-10% der CRC) sind assoziiert mit einem aggressiveren CRC-Phänotyp, Chemotherapie-Resistenz, MSI-H und einem schlechteren Gesamtüberleben. Auch hier zeigt eine anti-EGFR-Therapie keine Verbesserung hinsichtlich Gesamtüberleben und Progressions-freiem Überleben. Für Patienten mit BRAF-Variante, die zuvor mit einer anti-EGFR-Therapie behandelt wurden, wird eine Therapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib in Kombination mit Irinotecan und Cetuximab oder Panitumumab empfohlen.

Etwa 10-20% nicht selektierter CRC-Patienten zeigen Varianten in PIK3CA, welche mit CRC im rechten Hemikolon, muzinösem Subtyp und Varianten in KRAS assoziiert sind. Varianten in PIK3CA sind ebenfalls mit einer Resistenz gegenüber einer anti-EGFR-Therapie assoziiert. Allerdings zeigen CRC-Patienten mit PIK3CA-Varianten, die nach der Diagnose mit einer Aspirin-Therapie beginnen, ein höheres CRC-spezifisches Überleben und Gesamtüberleben als Patienten ohne PIK3CA-Variante.

Etwa 2% der CRC-Patienten zeigen einer Überexpression von HER2, die in >90% durch eine Amplifikation von ERBB2 und selten durch aktivierende Varianten in ERBB2 entsteht. Diese geht mit einer erworbenen primären und sekundären Resistenz gegenüber einer anti-EGFR-Therapie einher. Derzeit werden gegen HER2-gerichtete Therapien bei HER2-positiven metastasierten CRC-Patienten in klinischen Studien getestet und bieten somit ggf. eine therapeutische Option bei Resistenz gegen eine anti-EGFR-Therapie.

Kinase-Fusionen werden in <1-2% der CRC-Patienten detektiert, betreffen vorrangig RET, NTRK, ALK und ROS und sind gehäuft bei CRC im rechten Hemikolon, mit MSI-H und RAS-Wildtyp und einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert. Wenige Studien zeigen, dass Patienten mit diesen Fusionen von einer zielgerichteten Tyrosinkinaseinhibitor-Therapie profitieren können.

Für Patienten, für die keiner der genannten Biomarker für eine Therapie zur Verfügung steht, ist eine hohe MSI (MSI-H) oder auch einer Mismatch-Repair-Defizienz (MMR-D) ein prädiktiver Biomarker für eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (ICI). Dies limitiert diese Art der Therapie aber auf ca. 5% der metastasierten CRC. Eine MMR-D führt zu einer Akkumulation von somatischen Varianten und somit zu einer hohen Tumormutationslast (TMB). Diese kann jedoch auch unabhängig von einer MMR-D/MSI-H entstehen, z.B. durch Varianten in POLE. Daher scheint eine hohe TMB ein geeigneterer Marker für das Ansprechen einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren zu sein. Homozygote bzw. hemizygote Varianten in JAK1wiederum sind prädiktiv für eine Resistenz gegenüber einer Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Sie finden sich in ca. 15% der primären CRC, jedoch seltener bei metastasierten CRC.