Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die chronische Neutrophilenleukämie (CNL) gehört zu den myeloproliferativen Neoplasien und ist mit etwa 200 beschriebenen Fällen sehr selten. Sie ist charakterisiert durch eine hohe Anzahl neutrophiler Granuloyzten im peripheren Blut, hyperplastisches Knochenmark und Hepatosplenomegalie. Der klinische Verlauf ist heterogen mit einem potentiell eher aggressiven, ungünstigen Verlauf. Ähnlich der CML finden sich auch für die CNL drei Phasen: chronische Phase, Akzelerationsphase und Blastenphase. Eine Akzeleration ist typischerweise gekennzeichnet durch refraktäre Neutrophilie, Organomegalie, Blastentransformation und zytogenetische Evolution.

Die diagnostischen Kriterien für CNL sind wie folgt:

1. Leukozytose im peripheren Blut ≥ 25 x 10⁹/L
   • – segmentkernige und gebänderte Neutrophile in ≥ 80 % der Leukozyten
   • – neutrophile Vorläufer (Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten) in < 10 % der Leukozyten
   • – selten Myeloblasten
   • – Monozyten < 1 x 10⁹/L
   • – keine Dysgranulopoese
2. Hyperzelluläres Knochenmark
   • – Vermehrung der neutrophilen Granulozyten
   • – keine Reifungsstörungen bei den Neutrophilen
   • – < 5 % Myeloblasten
3. Ausschluss einer BCR::ABL1+ CML, PV, ET oder PMF gemäß WHO
4. Ausschluss eines PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder PCM1-JAK2-Rearrangements
5. Nachweis einer CSF3R Thr618Ile-Variante oder anderen aktivierenden CSF3R-Varianten

oder in Abwesenheit einer Variante in CSF3R, persitierende Neutrophilie (mind. 3 Monate), Splenomegalie und kein identifizierbarer Grund für eine reaktive Neutrophilie inklusive Abwesenheit einer Plasmazellneoplasie oder, wenn anwesend, Nachweis einer Klonalität der myeloischen Zellen durch zytogenetische oder molekulargenetische Analysen

Etwa 23 % der Patienten weisen zum Diagnosezeitpunkt zytogenetische Veränderungen auf, bei 25 % der Patienten mit initial unauffälliger Zytogenetik kommt es im Verlauf zu zytogenetischen Veränderungen. Die häufigsten Veränderungen sind dabei +8, +9, +21, del(7q), del(11q) und del(20q). Da die CNL häufig mit CML, aCML und CMML verwechselt wird, sollten Varianten bzw. Veränderungen, die bei anderen MPN beschrieben sind, ausgeschlossen sein.

Richtungsweisend für eine CNL sind erworbene Varianten im CSF3R-Gen, die in 88% der WHO-definierten CNL-Patienten gefunden werden. CSFR3 kodiert für den Rezeptor des Kolonie-stimulierenden Faktors 3, welcher den Hauptwachstumsfaktor in der Generierung neutrophiler Granulozyten darstellt. Die meisten Varianten finden sich in der extrazellulären Domäne, die zu einer Induktion der Proliferation und einer Liganden-unabhängigen Aktivierung des Rezeptors führen. Die häufigste Variante führt zu einem Austausch von Threonin zu Isoleucin an Aminosäureposition 618 (Thr618Ile). Alternativ finden sich synchrone oder asynchrone Nonsense- oder Frameshift-Varianten, die das zytoplasmatische Ende verkürzen (trunkierende Varianten). Trunkierende Varianten zeigen sich in vitro sensitiv gegenüber einer Behandlung mit Dasatinib, während sich proximale Varianten in der extrazellulären Domäne in vitro sensitiv gegenüber Ruxolitinib zeigten. Trunkierende Varianten findet man als somatische Varianten jedoch auch in ca. 40 % der Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (SCN). Diese Varianten treten bei SCN zusammen mit vererbten Varianten z.B. im ELANE-Gen auf und gehen häufig mit einer beschleunigten Leukämie-Progression einher. Eine Analyse des ELANE-Gens kann somit als Abgrenzung von SCN zu CNL genutzt werden.

Zusätzlich zu CSF3R können Varianten mit variierender Variantenallelfrequenz in den Genen SETBP1, ASXL1, SRSF2, CALR, TET2, U2AF1, NRAS und CBL detektiert werden. Varianten in SETBP1 und ASXL1 sind mit 41 und 52 %, respektive, am häufigsten und werden mit einer ungünstigen Prognose beschrieben. Für einige wenige Patienten wurde die JAK2 Val617Phe-Variante – teilweise homozygot vorliegend – nachgewiesen.