Fertilität / Sterilität

Für die gynäkologische und andrologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin ist eine moderne, integrierte Labordiagnostik unter Einbeziehung von Genetik, Infektiologie, Biochemie und Funktionstests unerlässlich. Neben anatomischen Ursachen einer Sterilität, die in bis zu 30% der Fälle ursächlich sein können, spielen folgende Dysfunktionen eine wichtige Rolle:
    -    Endokrine Faktoren/Stoffwechselstörungen
    -    Gerinnungsstörungen
    -    Infektionen
    -    Immunologische Faktoren/Autoimmunerkrankungen
    -    Chromosomenstörungen/Aneuploidien
    -    Varianten in einzelnen oder mehreren Genen

Nahezu alle Störungen sind heute einer integrierten Differenzialdiagnostik zugänglich und können unter Berücksichtigung der klinischen Symptomatik aufgeklärt werden. Zu den klinischen Konsequenzen zählen wiederholte Implantationsversagen (RIF) oder rezidivierende Spontanaborte (RSA) sowie Komplikationen in der späteren Schwangerschaft (z.B. Gestosen, HELLP-Syndrom).

Endokrine Faktoren / Stoffwechselstörungen

  • Corpus luteum-Insuffizienz: Progesteron, Östradiol
  • Hyper- oder Hypothyreose: TSH, FT3, FT4; ggf. TRH-Test
  • Hyperprolaktinämie: Prolaktin; ggf. MCP-Test
  • PCO-Syndrom/Hyperandrogenämie (Insulinresistenz): Bestimmung des HOMA-Index, oGTT mit Insulinbestimmungen
  • Hyperhomocysteinämie: Homocystein, MTHFR-C677T, -A1298C
  • Late-onset AGS: 17-OH-Progesteron, Cortisol

Gerinnungsstörungen

Infektionserreger

Urogenitale Infektionen können eine Schwangerschaft verhindern oder gefährden:

  • Chlamydien: Chlamydien-Serologie inkl. HSP
  • Chlamydia trachomatis / Neisseria gonorrhoeae: rtPCR
  • Mycoplasma / Ureaplasma sp.: rtPCR
  • Bakterielle Vaginose: Kultur
  • außerdem Epstein-Barr Virus (EBV): EBV-Serologie
  • Für Sonderfälle steht eine endometriale Mikrobiomanalyse zur Verfügung.

Immunologische Faktoren / Autoimmunität

Die Reproduktionsimmunologie ist ein Bereich der Medizin, der die Interaktionen zwischen dem Immunsystem und den Komponenten des Fortpflanzungssystems untersucht und erforscht. Das weibliche Fortpflanzungssystem hat zwei Hauptfunktionen: Schutz gegen mikrobielle Belastung und Aufrechterhaltung der Schwangerschaft bis zur Geburt. Die vorherrschenden Immunzellen im weiblichen Fortpflanzungstrakt sind T-Zellen, Makrophagen/dendritische Zellen, natürliche Killerzellen (NK), Neutrophile und Mastzellen, dagegen sind B-Zellen nur selten (Lee et al. 2015, Immune Network 1:16).

NK-Zellen sind signifikant expandiert im Endometrium in der späten Sekretionsphase und sie erhöhen sich weiter in der Anzahl während der frühen Schwangerschaft. Es ist offensichtlich, dass NK-Zellen und regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) für die deziduelle Angiogenese, die Trophoblastenmigration und die Immuntoleranz, während der Schwangerschaft äußerst wichtig sind (Zenclussen 2013, AJRI 69:291). Deshalb spielt die Lymphozytentypisierung (Immunstatus) eine wichtige Rolle bei der wissenschaftlichen Abklärung von immunologischen Ursachen bei einem unerfüllten Kinderwunsch und hat eine mehr als 20-jährige klinische Vorgeschichte. Die NK-Zell-Testungen bei Patientinnen mit wiederholten Fehlgeburten (recurrent spontaneous abortion (RSA)) wurde bereits seit 1995/1996 eingeführt (Beer et al. 1996, AJRI 35:376) und dabei wird nicht nur der Anteil von NK-Zellen im peripheren Blut bestimmt, sondern auch die zytotoxische Aktivität der NK-Zellen (NK-Zytotoxizitätstest). 

Die Studien haben gezeigt, dass die Evaluierung von NK-Zellen und deren Aktivität im peripheren Blut einen prädiktiven Wert bei der Einschätzung von Unfruchtbarkeit bei Patientinnen mit RSA und infertilen Frauen nach In-vitro-Fertilisations- (IVF)-Behandlungen hat. Der erhöhte Anteil an NK-Zellen und die erhöhte zytotoxische Aktivität der NK-Zellen im peripheren Blut sind mit einer ungünstigen Immuntoleranz-Situation während einer IVF-Behandlung assoziiert. 

Treg-Zellen, deren Hauptfunktion darin besteht, Autoimmunität zu verhindern, haben sich als wichtige Akteure bei der Regulierung der Toleranz gegenüber väterlichen und fötalen Antigenen herausgestellt. Treg-Zellen vermitteln zum großen Teil den Zustand der aktiven Immuntoleranz, der Zustand der verhindert, dass maternale Lymphozyten dem Fötus zytotoxische Schäden zufügen (Aluvihare et al. 2004, Nat Immunol 5:266). Auch T-Helferzellen (Th1 und Th2) spielen eine wichtige Rolle bei Immunantworten wie Immunabstoßung oder Immuntoleranz während der Schwangerschaft (Kwak-Kim et al. 2003, Hum Reprod 18:767). Es ist allgemein akzeptiert, dass eine Schwangerschaft mit einer Th2-Dominanz verbunden ist und eine Th1-Immunantwort mit einer embryonalen Abstoßung verbunden ist (Nakagawa et al. 2015, Am J Reprod Immunol 73: 353). 

Wir arbeiten sehr eng mit Kinderwunsch- und IVF-Zentren in Deutschland zusammen und bewältigen gemeinsam mit den Reproduktionsmedizinern die Herausforderungen bei der wissenschaftlichen Abklärung von immunologischen Ursachen bei unerfülltem Kinderwunsch. 

Wir bieten folgende qualitative Analyseverfahren im Bereich Reproduktionsimmunologie für die Abklärung bei den Fragestellungen der Infertilität und Kinderwunsch bei Frauen: 

Lymphozytentypisierungstests (Immunstatus und Bestimmung der Treg-Zellen):

Der zelluläre Immunstatus liefert erste Hinweise auf eventuell zugrunde liegende Autoimmunerkrankungen, chronisch persistierende Virusinfekte oder ein „überaktives Immunsystem“.

Testung der Th1/Th2-Ratio (Bestimmung der Funktion von T-Helferzellen):

Unter physiologischen Bedingungen sind im fein regulierten Immunsystem die Zellen der TH1- und TH2-Immunantwort ausgeglichen vorhanden. Eine bestehende Dysbalance kann sich auf die Einnistung negativ auswirken.

NK-Zytotoxizitätstest (Bestimmung der Funktion von NK-Zellen):

Der erhöhte Anteil an NK-Zellen und die erhöhte zytotoxische Aktivität der NK-Zellen im peripheren Blut sind mit einer ungünstigen Immuntoleranz-Situation während der Implantation und Frühschwangerschaft assoziiert. Die NK-Zellaktivität ist nicht allein von der Zellzahl abhängig, sondern auch von deren Lysefunktion, die mittels des NK-Zytotoxitätstest ermittelt wird. Eine hohe Lyserate / hohe Aktivität der NK-Zellen ist eher kontraproduktiv während der Einnistung.

Endometriale Diagnostik

Die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) bildet die Innenwand der Gebärmutter (Uterus) aus und ist Implantationsort der Blastozyste. Ein immunologisches Ungleichgewicht im Endometrium kann einen negativen Einfluss auf die Implantation oder Plazentation haben. Bei der sogenannten chronischen Endometritis (CE) handelt es sich um eine chronische, meist mit milden Symptomen oder sogar symptomlos ablaufende Entzündung der Gebärmutterschleimhaut, die durch eine solche immunologische Fehlregulation im Endometrium hervorgerufen wird. Verursacht wird die CE in den meisten Fällen durch eine bakterielle Infektion. In etwa 15-46% der Frauen mit Fertilitätsstörungen und in etwa 30-66% der Frauen mit wiederholtem Implantationsversagen kann eine chronische Entzündung des Endometriums nachgewiesen werden. Auch bei etwa 12% der Frauen mit ungeklärten wiederholten Aborten konnten infiltrierende Plasmazellen im Endometrium detektiert werden. Abweichungen in der Prävalenz der Erkrankung sind unter anderem auf unterschiedliche Untersuchungsmethoden, die Zyklusabhängigkeit der Untersuchung und das Fehlen eines einheitlichen Beurteilungsmaßstabs zurückzuführen. Klinisch kann ein erster Verdacht auf eine CE häufig schon während einer Hysteroskopie gestellt werden. Histologisch ist die Erkrankung durch die vermehrte Infiltration von Plasmazellen in das endometriale Stroma gekennzeichnet. Häufig zeigen sich außerdem reaktive Veränderungen des Stromas oder Veränderungen der Drüsenzellen, mit sekretorischen oder metaplastischen Veränderungen des Drüsenepithels. Da die Entzündung häufig symptomlos abläuft, ist ein Nachweis in vielen Fällen nur durch die histologische Untersuchung des Gewebes möglich. So kann eine immunhistochemische Untersuchung auf CD138-positive Plasmazellen an in Formalin-fixierten und Paraffin-eingebetteten Endometriumbiopsien Aufschluss über eine erhöhte Plasmazell-Infiltration liefern.

Auch das endometriale Mikrobiom kann einen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Frauen haben. Bisher galt die Lehrmeinung, das Cavum uteri sei steril oder es würden eventuelle Keime spätestens mit dem nächsten Zyklus eliminiert. Studien zeigen, dass die normale endometriale Besiedelung gleich der vaginalen von Lactobacillus sp. dominiert ist. Die endometriale Mikrobiomanalyse mittels Next-Generation-Sequencing liefert eine Rationale für eine sonst empirische systemische Antibiotikatherapie bei V.a. chronische Endometritis (CD138 positiv) und verhindert so eine Überbehandlung mit zunehmendem Risiko der Resistenzentwicklung. Moreno et al. legen dar, dass ein Lactobacillus sp.-dominiertes endometriales Mikrobiom Voraussetzung für eine erfolgreiche IVF/ICSI-Behandlung ist. Untersuchungen des endometrialen Mikrobioms werden derzeit herangezogen, um einen optimalen Zeitpunkt für die Kinderwunschbehandlung zu wählen, unter der Annahme, dass ein Lactobacillus-dominiertes Mikrobiom (LDM) eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Implantation darstellt. Die Konsequenz eines nicht-LDM ist die Verschiebung der nächsten IVF/ICSI-Behandlung.  

In aktuellen Studien konnte außerdem gezeigt werden, dass bei Frauen mit ungeklärten Fertilitätsstörungen und wiederholtem Implantationsversagen eine erhöhte Anzahl an uterinen NK-Zellen im Endometrium nachgewiesen werden kann. NK-Zellen gehören zu den natürlich vorkommenden Immunzellen im Endometrium mit zyklusabhängigen Veränderungen. Ein immunologisches Ungleichgewicht kann möglicherweise zu Fehlregulationen und einer Abstoßungsreaktion führen. Eine vermehrte Infiltration von uterinen NK-Zellen kann bei etwa 29% der Frauen mit wiederholten, ungeklärten Fehlgeburten und Implantationsversagen nachgewiesen werden. Die pathophysiologische Bedeutung der vermehrten NK-Zell-Infiltration ist Gegenstand der aktuellen Forschung. Die Bestimmung einer erhöhten Anzahl an NK-Zellen an einer Endometriumbiopsie, durch den Nachweis CD56-positiver NK-Zellen, kann Aufschluss über eine mögliche Fehlregulation geben.

HLA-Sharing und HLA-Crossmatch

  • Bestimmung und Vergleich der HLA-Merkmale beider Partner
  • Nachweis von antipaternalen Antikörpern im Serum der Frau

Autoimmundiagnostik

Autoimmunerkrankungen wirken negativ auf die Fertilität:

  • APS-Syndrom: AAK gegen Cardiolipin, Beta-2-Glykoprotein, Lupus-Antikoagulans
  • Autoimmunthyreoditis: AAK gegen TAK, MAK, TRAK
  • Zöliakie: AAK gegen Gliadin, Gewebstransglutaminase und Endomysium
  • Rheumatische Erkrankungen: AAK gegen ANA, ENA-Screen, dsDNA

Chromosomenveränderungen/Aneuploidien

Sterilität kann auch auf eine Chromosomenanomalie zurückzuführen sein, z. B. Umlagerungen einzelner Chromosomenabschnitte (Translokationen) oder chromosomale Fehlverteilungen (Aneuploidien). Vor einer ICSI-/IVF-Behandlung sollte daher bei beiden Partnern eine Chromosomenanalyse, einschließlich genetischer Beratung, durchgeführt werden. Zur Abklärung genetischer Ursachen wiederholter Fehlgeburten sowie eines Aborts nach IVF sollte eine Karyotypisierung des Abort-Materials bzw. beider Partner erfolgen.

Molekulargenetische Diagnostik

Multi-Gen-Panel-Sequenzierung (MGPS)
Einige Fertilitätsstörungen lassen sich nur durch hochauflösende Verfahren der DNA-Sequenzanalyse diagnostizieren. Heute werden hierzu meist NGS- (Next Generation Sequencing) Panels eingesetzt:

Präimplantionsdiagnostik (PID), Polkörperdiagnostik (PKD)

PID und PKD sind spezielle, aufwändige Verfahren, die z. B. bei schweren erblichen Erkrankungen zum Einsatz kommen (PID) und ein positives Votum der PID-Ethikkommission erfordern oder z. B. zur Aneuploidie-Diagnostik bei weitgehend erschöpfter ovarieller Reserve (PKD).

  • Nachweis von Aneuploidien, unbalancierten Translokationen und ursächlichen monogenen Varianten in den Polkörpern der Eizellen (nach ICSI): Polkörperdiagnostik (PKD)
  • Nachweis von unbalancierten Translokationen und ursächlichen monogenen Varianten in Trophoblastzellen: Präimplantationsdiagnostik (PID)

Abteilung Reproduktionsgenetik

Abteilungsleitung:
Dr. rer. nat. Annett Wagner

Stellvertretende Abteilungsleitung:
Dr. med. Imma Rost

Kontakt:
Lochhamer Str. 29
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