Klinische Pharmakologie / TDM / Pharmakogenetik

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit medikamentöser Therapien hängt in hohem Maße davon ab, dass die gewählte Arzneistoffdosis im Körper einen therapeutisch wirksamen Spiegel erreicht, der im besten Fall keine Nebenwirkungen erzeugt. Der integrierten Diagnostik kommt in diesem Bereich eine besondere Rolle zu, da durch die Kombination aus Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) und genetischer Diagnostik, Ursachen für spiegelbedingte Unverträglichkeiten und Therapieresistenzen erkannt und differenzialdiagnostisch abgeklärt werden können. Dadurch lassen sich durch Dosisanpassung und Wirkstoffauswahl die Therapie und der Behandlungserfolg optimieren.

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)

Das Therapeutische Drug Monitoring (TDM) dient der Bestimmung von Arzneistoffspiegeln im Blutplasma oder -serum, um zu ersehen, ob sich diese im therapeutischen Zielbereich befinden oder ob eine Dosisanpassung nötig ist. Mit diesem Verfahren lassen sich unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Therapieresistenz aufdecken, die durch zu hohe oder zu niedrige Spiegel eines Medikaments bedingt sind. Verschiedene endogene und exogene Faktoren können dazu führen, dass ein Wirkspiegel außerhalb des gewünschten Bereichs liegt. Vor allem die Aktivität der am Arzneistoffwechsel beteiligten Enzyme und die Kapazität der Transportmoleküle sind entscheidend für die Bioverfügbarkeit eines Medikaments. Niedrige Enzymaktivitäten korrelieren häufig mit hohen Wirkspiegeln und sind oftmals mit Nebenwirkungen und Intoxikation assoziiert, während hohe Enzymaktivitäten zu niedrigen Serumspiegeln und Therapieversagen führen können. Die Ausnahme bilden sogenannten Prodrugs, bei denen Enzyme den Ausgangswirkstoff erst in den aktiv wirksamen Metaboliten umwandeln. Hier kann eine erniedrige Enzymaktivität zu Therapieresistenz  führen. Arzneimittel-, Phytopharmaka- und Nahrungsmittel-Interaktionen sowie die genetische Disposition des Patienten haben großen Einfluss auf die Stoffwechselrate von Enzymen und die Kapazität von Transportmolekülen, wodurch die Wirkspiegel deutlich verändert sein können. Die Messung des Medikamentenspiegels ermöglicht entsprechende Anpassungen in der Dosis und Medikamentenwahl. Treten trotz Ausschluss von Interaktionen und  sichergestellter Compliance des Patienten Wirkspiegel außerhalb des therapeutischen Fensters auf, kann die Untersuchung der genetischen Disposition weitere Auskünfte über die Ursache geben.
Indikationen zur Bestimmung des Wirkspiegels:

• verminderter oder fehlender Therapieerfolg
• Symptomverschlechterung unter Therapie
• Fragen zur Patienten-Compliance
• unerwünschte Arzneimittelwirkungen, V.a. Intoxikation
• Polymedikation
• V. a. Arzneimittelinteraktionen
• V. a. pharmakogenetische Disposition

Pharmakogenetische Untersuchung

Pharmakogenetische Untersuchungen dienen der Abklärung genetisch bedingter Ursachen für Arzneimittelunverträglichkeiten und Therapieresistenzen. Varianten in Genen, die Proteine mit pharmakologisch relevanter Funktion codieren (z.B. Enzyme, Transportproteine, Rezeptoren), können zu Veränderungen im Arzneimittelmetabolismus und -transport bzw. deren Zielstrukturen (Drug Targets) führen und dadurch die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln beeinflussen. Die Einbeziehung pharmakogenetischer Befunde stellt neben dem Therapeutischen Drug Monitoring und der Arzneimittelinteraktionsprüfung einen nützlichen Baustein für die Therapieplanung dar.

Übersicht zum diagnostischen Vorgehen

Die folgenden Flussdiagramme zeigen die allgemeine Vorgehensweise zur pharmakogenetischen Diagnostik bei Arzneimittelunverträglichkeit bzw. Therapieversagen.