Wissenschaftlicher Hintergrund
Das Enzym UDP-Glucuronyltransferase (UGT1A1) ist entscheidend am Abbau von Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor) beteiligt. Durch Glucuronidierung wird der aktive Metabolit von Irinotecan SN38 in das inaktive SN38G-Molekül überführt und kann so hepatobilibär bzw. renal ausgeschieden werden. Das UGT1A1*6 und *28-Allel führt jeweils zu einer herabgesetzten UGT1A1-Enzymaktivität. Dadurch findet der Detoxifikationsprozess für SN38 nur noch eingeschränkt statt. Insbesondere Patienten, die durch Homozygotie oder kombinierte Heterozygotie des UGT1A1*6 und *28-Allels langsame UGT1A1-Metabolisierer sind, haben durch die Akkumulation von SN38 im Organismus ein erhöhtes Risisko unter hohen Dosen von Irinotecan schwere Nebenwirkungen wie Myelosuppression und schlecht behandelbarer Diarrhoe zu entwickeln.
Abb.: Vereinfachte Darstellung des Stoffwechselwegs von Irinotecan (modifiziert nach Whirl-Carrillo et al. 2021, Clin Pharmacol Ther 110:563)
Im Rote-Hand-Brief zu irinotecanhaltigen Arzneimitteln des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von Dezember 2021 wird darauf hingewiesen, das eine geringere Irinotecan-Anfangsdosis bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität in Betracht gezogen werden sollte. Dies gilt für Patienten, denen Dosen von über 180 mg/m² Körperoberfläche verabreicht werden, oder die geschwächt sind. Es wird die molekulargenetische Untersuchung des UGT1A1*28- und UGT1A1*6-Allels empfohlen, die beide zu einer herabgesetzten Enzymaktivität führen. Es ist darauf hinzuweisen, dass eine Irinotecan-Toxizität mit der Untersuchung nicht vollständig ausgeschlossen werden kann, da weitere Faktoren Einfluss auf die Verträglichkeit der Medikation haben. Die Kosten der Untersuchung werden seit Oktober 2022 von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.
Weitere Informationen und aktuelle Dosisempfehlungen finden sich in den verschiedenen Leitlinien zur Therapie mit Irinotecan (Dean L. et al, Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2018) und in der PharmGKB Datenbank.
Tabelle: Übersicht Metabolisierertypen UGT1A1 und Genotyp-basierte Dosisempfehlungen nach DPWG
| Phänotyp | Genotyp | Beschreibung | Empfehlung der DPWG |
| Normaler Metabolisierertyp (NM) | UGT1A1 *1/*1 | Der normale Metabolisierertyp entspricht dem Wildtyp und weist eine normale Enzymaktivität auf. | Für diesen Genotyp liegen keine besonderen Empfehlungen vor. |
| Intermediärer Metabolisierertyp (IM) | UGT1A1 *1/*28 UGT1A1 *1/*6 | Der intermediäre Metabolisierertyp (IM) weist eine reduzierte Enzymaktivität auf. Da dieser in westlichen Populationen häufiger als der Wildtyp (*1/*1) vorkommt, ist die Dosierung weitgehend auf Patienten mit diesem Metabolisierertyp ausgerichtet. Eine Anpassung der Dosis ist daher nicht sinnvoll. | Für diesen Genotyp sind keine Maßnahmen erforderlich. |
| Langsamer Metabolisierertyp (PM) | UGT1A1 *6/*6 UGT1A1 *28/*28 UGT1A1 *6/*28 | Der langsame Metabolisierertyp (PM) weist eine deutlich reduzierte Enzymaktivität auf, daher ist die Umwandlung von Irinotecan in den inaktiven Metaboliten SN-38G stark herabgesetzt. Schwere, lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse treten bei Patienten mit diesem Metabolisierertyp häufiger auf. | Therapiebeginn mit reduzierter Standarddosis. Wenn der Patient diese Anfangsdosis verträgt, kann die Dosis in Abhängigkeit von der Neutrophilenzahl erhöht werden. |
Literatur
Rote-Hand-Brief zu Irinotecanhaltigen Arzneimitteln: Arzneimitteltoxizität bei Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
Karas et al. 2021, JCO Oncol Pract 18:270 / Whirl-Carrillo et al. 2021, Clin Pharmacol Ther 110:563 / Dean L. 2018. In: Pratt V, McLeod H, Rubinstein W, et al., editors. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012) / Etienne-Grimaldi et al. 2015, Fundam Clin Pharmacol. 29:219 / Swen et al. 2011, Clin Pharmacol Ther 89:662 /
z.A. genetisch bedingte Irinotecan-Unverträglichkeit
Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben
Auftrag: Nachweis des UGT1A1*28- und UGT1A1*6-Allels (Promotorexpansion TA6/7, c.211G>A )
Hinweis: Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich
1 ml EDTA-Blut oder Wangenschleimhautabstrich
ca. 1 Woche