Chemotherapie Toxizität

Die Wirksamkeit vieler Chemotherapeutika ist abhängig von der effizienten Bindung eines Wirkstoffs an ein Drug-Target in der Tumorzelle. Die Verträglichkeit hingegen wird durch die Verstoffwechslung der Medikamente über bestimmte Enzyme  beeinflusst.  Genetische Veränderungen in Genen, die für das entsprechende Drug-Targets bzw. die am Stoffwechsle beteiligten Enzyme codieren, können zu einem Verlust der Bindungsfähigkeit des Medikaments an die Targetstruktur führen, wodurch die Therapie Unwirksamkeit.  Ein verzögerten Abbau durch eine bestehende Enzymdefizienz hingegen kann zu Toxizitäten führen.

5-Fluorouracil-Therapie

DPYD: das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase ist maßgeblich am Abbau von 5-Fluorouracil (5-FU) und dessen Prodrugs beteiligt. Verschiedene Varianten im DPD-Gen führen zur Bildung eines Enzyms mit erniedrigter oder fehlender Aktivität, wodurch der Metabolismus von DPD-Substraten eingeschränkt ist. Patienten mit pathogenen Varianten im DPD-Gen tragen ein erhöhtes Risiko, schwere Toxizitäten unter 5-FU-Therapie zu entwickeln. Es wird von der EMA empfohlen, die  Exon-14-Skipping-Mutation c.1905+1G>A sowie die Positionen c.1236G>A (Exon 11)c.1679T>G, (DPYD*13,  Exon 13), c.2846A>T (Exon 22)im Vorfeld der Therapie zu untersuchen. Dies entspricht auch den aktuell gültigen Empfehlungen entsprechend CPIC und DPWG Guidelines. Die Kosten der Untersuchung werden von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

Azathioprin-Therapie

TPMT: das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT) metabolisiert Thiopurine (z.B. AzathioprinMercaptothiopurin (6-MP), Thioguanin (6-TG)) und ist ein entscheidender Faktor zur Inaktivierung zytotoxischer Verbindungen. Varianten im TPMT-Gen sind mit TPMT-Defizienz assoziiert, wodurch es zur Myelosuppression mit tödlichem Ausgang kommen kann. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen.

Irinotecan-Therapie

UGT1A1: das Enzym UDP-Glucuronyltransferase (UGT1A1) ist entscheidend am Abbau von Irinotecan (Topoisomerase I-Inhibitor) beteiligt. Eine Dinukleotid-Expansion im Promoterbereich des UGT1A1-Gens führt zu einer Enzymdefizienz, die zur Akkumulation des toxischen Moleküls SN38 im Organismus und dadurch zu schweren Nebenwirkungen führt. Es wird die molekulargenetische Untersuchung des UGT1A1*28- und UGT1A1*6-Allels empfohlen, die beide zu einer herabgesetzten Enzymaktivität führen. Die Kosten der Untersuchung werden von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.

Paclitaxel-Therapie

Das Enzym CYP2C8 ist am Metabolismus von Paclitaxel beteiligt. Das CYP2C8*3-Allel ist mit einer erniedrigten Enzymaktivität assoziiert. Bei Trägern dieses Allels können durch den herabgesetzten Metabolismus des Medikaments Toxizitäten auftreten.

Tamoxifen-Therapie

CYP2D6: das Enzym CYP2D6 ist an der Prodrug-Aktivierung von Tamoxifen beteiligt. Verschiedene Varianten im CYP2D6-Gen führen zu einem Verlust oder einer Einschränkung der Enzymaktivität. Dadurch erfolgt die Umwandlug von Tamoxifen in den wirskameren Metaboliten verlangsamt. Niedrigere Endoxifenspiegel werden in verschiedenen Studien mit einer schlechterem Therapie-Wirksamkeit assoziiert.