Azathioprin-Therapie

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Kurzbeschreibung

Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase ist am Abbau von Thiopurinen wie Azathioprin, beteiligt. Pathogene Varianten im TPMT-Gen führen zu einer Enzymdefizienz und einer Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden im hämatopoetischen Gewebe, wodurch eine schwere Myelosuppression mit potenziell tödlichem Ausgang enstehen kann. Durch die Bestimmung des TPMT-Genotyps kann eine individuellen Dosisanpassung erfolgen und medikamentöse Nebenwirkungen vermieden werden.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die Addition einer Methylgruppe an die jeweilige Sulfhydrylgruppe von Thiopurinen wie Azathioprin, Mercaptopurin (6-MP) und Thioguanin (6-TG). Diese Methylierung verhindert den Einbau der Nukleotidanaloga in die DNA bzw. RNA während der Nukleinsäuresynthese und ist somit eine entscheidende Reaktion für die Inaktivierung zytotoxischer Verbindungen.

Varianten im TPMT-Gen führen zu einer Enzym-Defizienz, wodurch die Inaktivierung der Thiopurine beeinträchtigt wird. Eine Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden im hämatopoetischen Gewebe kann zu Myelosuppression mit tödlichem Ausgang führen. Die Allelevarianten TPMT*2, *3A, *3B und *3C sind die häufigste Ursache einer genetisch bedingten TPMT-Defizienz. Bei der Untersuchung werden auch die Allele TPMT*4, *7,*8,*9, *10,*15,*16, *19, *20, *25, *27, *28, *32, *37, *40, *41 und damit über 95% der ursächlichen Defizienz-Allele nachgewiesen.

Die Bestimmung des TPMT-Genotyps vor Therapiebeginn eröffnet die Möglichkeit einer individuellen Dosisanpassung und die Vermeidung von unerwünschten Wirkungen. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung bereits in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen. Weitere Informationen können den CPIC und DPWG Guidelines zu TPMT und Azathioprin, Thioguanin und Mercaptopurin entnommen werden.

Abb.: Methylierung von 6-Mercaptopurin durch TPMT (Reaktionsschema)
Abb.: Häufigkeitsverteilung der TPMT-Enzymaktivitäten in der kaukasischen Bevölkerung (mod. n. Eichelbaum et al, Annu Rev Med 57:119, 2006). Schnelle Metaboliserer (TPMT-Wildtyp oder sog. TPMT*1-Allel) haben eine deutlich höhere Enzymaktivität als intermediäre (heterozygote Anlageträger für TPMT-Defizienz) und langsame (homozygote Anlageträger) Metabolisierer.
Abb.: Empfohlene Dosisanpassung für 6-MP und Azathioprin entsprechend des TPMT-Metabolisierertyps (Krynetsky & Evans, Pharmacology 61:136, 2000; Brockmöller et al, Eur J Clin Pharacol 64:133, 2008).
Azathioprin-Therapie
1 Gen
TPMT


zum Auftrag
Erkrankung
ICD—10
Gen
OMIM—G
ArzneimittelunverträglichkeitT88.7TPMT187680
Literatur

letzte Aktualisierung: 17.1.2024