Schwannomatose

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Kurzbeschreibung

Schwannomatose ist eine genetische Erkrankung, die durch multiple Schwannome und selten Meningiome gekennzeichnet ist, oft begleitet von Schmerzen und asymptomatischem Tumorwachstum. Sie wird durch pathogene Varianten in den Tumorsuppressorgenen LZTR1 und SMARCB1 verursacht. Die Erfassungsrate genetischer Varianten liegt bei familiären Formen der Schwannomatose bei 86%, bei sporadischen Fällen jedoch nur bei 40%.

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Schwannomatose wird auch als die dritte Form der Neurofibromatose (NF3) bezeichnet. Sie ist durch eine Prädisposition für die Entwicklung multipler Schwannome und seltener auch Meningiome zwischen der zweiten und vierten Lebensdekade charakterisiert. Die häufigsten Symptome sind diffuse Schmerzen und ein asymptomatisches Tumorwachstum. Schwannome betreffen häufig die peripheren und spinalen Nerven. Die Diagnose Schwannomatose kann entweder rein klinisch oder durch die Kombination genetischer und klinischer Kriterien mit dem Nachweis einer pathogenen, heterozygoten Variante in LZTR1 oder SMARCB1 auf der Grundlage eines pathologisch gesicherten Schwannoms oder Meningioms erfolgen.

LZTR1 codiert für einen Leucin-Zipper-ähnlichen Transkriptionsregulator 1, der als Tumorsuppressor wirkt. Pathogene LZTR1-Varianten, die zum Funktionsverlust und zur Haploinsuffizienz führen, sind über das gesamte Gen verteilt und beinhalten zu 53% translationale Stopvarianten, zu 40% Missense-Varianten und zu 7% in-frame Spleißvarianten. Die meisten Varianten sind nicht zu 100% penetrant und es gibt eine variable Expressivität.

SMARCB1 codiert für eine Untereinheit des SWI/SNF Chromatin remodeling Komplexes, und ist an der Lokalisation des SWI/SNF-Komplexes an die Promotoren von Genen beteiligt. SMARCB1 wirkt wie LZTR1 als Tumorsuppressor. SMARCB1-Varianten bei Schwannomatose sind bevorzugt an den 5‘ und 3’Enden des Gens lokalisiert und beinhalten hypomorphe Missense- und Spleißvarianten sowie in frame Deletionen/Duplikationen, die nicht zum vorzeitigen translationalen Stop führen.

Die Erfassungsrate bei familiären Formen von Schwannomatose liegt bei 86%, wobei in 38% der Fälle LZTR1-Varianten und in 48% der Fälle SMARCB1-Varianten vorliegen. Bei sporadischen Patienten können nur 40% genetisch aufgeklärt werden, wobei 30% der Patienten LZTR1-Varianten und 10% SMARCB1-Varianten aufweisen.

LZTR1– oder SMARCB1-assoziierte Schwannomatose entsteht durch bi-allelische Inaktivierung von mindestens zwei Tumorsuppressorgenen. Der first hit ist eine inaktivierende SMARCB1-oder LZTR1-Variante. Der second hit beinhaltet loss of heterozygosity (LOH) infolge einer Contiguous Gene Syndrom-Deletion auf Chromosom 22q, welche die Gene LZTR1, SMARCB1, und NF2 beinhaltet. Ein drittes Ereignis ist die Inaktivierung des verbleibenden NF2-Allels durch eine somatische Variante, die in cis mit dem SMARCB1– oder LZTR1– first hit vorliegt. Durch diese Ereignisse kommt es entweder zu einer biallelischen Inaktivierung von SMARCB1 (bei SMARCB1-assoziierter Schwannomatose) oder LZTR1 (bei LZTR1-assoziierter Schwannomatose), oder der Inaktivierung beider NF2-Allele (bei SMARCB1– und LZTR1-assoziierter Schwannomatose).

Schwannomatose
3 Gene
LZTR1
NF2
SMARCB1


zum Auftrag
Erkrankung
ICD—10
Gen
OMIM—G
Neurofibromatose Typ 2Q85.0NF2607379
Schwannomatose Typ 1 (SWNTS1)Q85.0SMARCB1601607
Schwannomatose Typ 2 (SWNTS2)Q85.0LZTR1600574
Literatur

letzte Aktualisierung: 27.10.2023