Legius-Syndrom

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Legius-Syndrom, das historisch auch als Neurofibromatose Typ 1-ähnliches Syndrom (NFLS) bezeichnet wurde, ist charakterisiert durch multiple Café-au-lait-Flecken mit oder auch ohne zusätzliche sommersprossenartige Flecken in der Achselhöhle oder Leiste. Zusätzlich können Makrozephalie, Lernschwierigkeiten und Entwicklungsverzögerung auftreten. Damit sind die diagnostischen Kriterien des NIH Consensus Development Conference Statement für die Diagnosestellung Neurofibromatose Typ 1 erfüllt und es ist keine klinische Abgrenzung zur NF1 möglich. Ein charakteristischer Unterschied zu NF1 ist bei Patienten mit Legius-Syndrom das Fehlen weiterer klinischer NIH-Kriterien wie Lisch-Knötchen der Iris, Neurofibrome, Opticusgliome, typische Knochenveränderungen und möglicherweise auch Knötchen-artige Veränderungen der Aderhaut. Im Gegensatz dazu treten bei Legius-Syndrom subkutane Lipome im Erwachsenenalter auf.

Das Legius-Syndrom kann durch den Nachweis einer pathogenen Variante im SPRED1-Gen bestätigt werden. SPRED1 (Sprouty-Related EVH1 Domain Containing 1) ist ein Mitglied der sog. Sprouty (SPRY)-Familie von Proteinen, die innerhalb der Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK)-Signaltransduktion als negative Regulatoren wirken. Ca. 90% der Varianten sind kleine Nukleotidveränderungen im SPRED1-Gen, bei 10% der Patienten liegen größere genomische Deletionen oder Duplikationen vor. Die meisten pathogenen Varianten führen zum vorzeitigen translationalen Stop bei der Proteinbiosynthese und zum Funktionsverlust des Proteins bei der Inhibition der Raf1-Kinase-Aktivierung. Bei der klassischen Neurofibromatose Typ 1 können in bis zu 95% Patienten pathogene Varianten im NF1-Gen nachgewiesen werden, wenn mehr als zwei klinische NIH-Kriterien erfüllt sind. Dagegen liegt die Erfassungsrate von pathogenen Varianten im SPRED1-Gen bei etwa 2% bei sporadischen Patienten mit NF1-ähnlichem Phänotyp bzw. V.a. Legius-Syndrom und bei bis zu 19% bei Patienten mit positiver Familienanamnese mit dem Vorliegen von Café-au-lait-Flecken und Freckling ohne weitere klinische Kriterien für NF1.