Familiäres atypisches multiples Muttermal- und Melanomsyndrom (FAMMM)

M.Sc. Sarah Fischer, Dr. rer. nat. Anne Holtorf

Wissenschaftlicher Hintergrund

Schätzungsweise 11.000 Männer und 10.000 Frauen in Deutschland erkranken jährlich an einem malignen Melanom. Endogene Faktoren (hohe Anzahl an Pigmentflecken, heller Hauttyp) und eine hohe UV-Strahlenbelastung stellen die wichtigsten Risikofaktoren dar. Aber auch eine Melanomerkrankung bei einem erstgradig Verwandten erhöht das Risiko, selbst an einem Melanom zu erkranken. Etwa 5-12% der Melanomerkrankungen sind genetisch bedingt. Klinisch besteht der Verdacht auf ein familiäres atypisches Muttermal- und Melanom Syndrom (FAMMM) bei Patienten mit zahlreichen Nävi (>50) mit z.T. atypischen Eigenschaften (asymmetrisch, erhaben, Farbvariation vorhanden, von variabler Größe) und einem oder mehr erst- oder zweitgradig Verwandten mit Melanom.

Ursächlich für FAMMM sind heterozygote pathogene Varianten im CDKN2A-Gen. CDKN2A kodiert das Protein p16, das mit der Cyclin-abhängigen Kinase 4 (CdK4) interagiert und Zellen so am Übertritt in die G1-Phase des Zellzyklus hindert. Eine pathogene Variante führt aber nicht unmittelbar zur Tumorentstehung, erst nach Ausfall des zweiten intakten CDKN2A-Allels durch spontane somatische Mutationen kann es zur vermehrten Proliferation und Entartung der betroffenen Zelle kommen. Studien zufolge sind etwa 40% der Betroffenen mit FAMMM Anlageträger einer pathogenen CDKN2A-Variante. Das Risiko für Melanome wird mit 58-92% bis zum 81. Lebensjahr angegeben. Das Risiko für die Entstehung von Pankreaskarzinomen scheint ebenfalls erhöht zu sein und wird auf etwa 17% bis zum 76. Lebensjahr geschätzt. Allerdings sind variable Penetranz und Expressivität beschrieben. In wenigen Familien, in denen keine Veränderung in CDKN2A nachgewiesen werden konnte, wurden Varianten in den Genen CDK4und POT1identifiziert, die vermutlich ebenfalls ursächlich für FAMMM sind. Weitere Suszeptibilitätsgene werden derzeit diskutiert.

Nachkommen von Anlageträgern besitzen ein 50%-iges Risiko, die in der Familie bekannte Variante geerbt zu haben. Im Hinblick auf Hautveränderungen und Melanome werden FAMMM-Anlageträgern und Risikopersonen (ab 10 Jahren) u.a. regelmäßige Untersuchungen der Haut am gesamten Körper vorgeschlagen, und sollten zur Selbstuntersuchung angeregt werden.

Hinweis zur prädiktiven Diagnostik:

Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG).

Literatur

Eckerle Mize D et al. 2019 Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome. Cancer Syndro­mes: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7030/ / Rossi et al. 2019, Dermatol Pract Concept 9:10 /  S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Version 3.1, 2018 / Read et al. 2016, J Med Genet 53:1 / www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Melanom/melanom_inhalt.html

V.a. und DD familiäres malignes Melanom

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: Malignes Melanom
    (ICD-10 Code: [Z80.-], [C43.9])
  • Auftrag: Molekulargenetische Analyse des CDKN2A-Gens, oder Genpanel-Analyse (CDKN2A, CDK4, POT1)


Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

2 ml EDTA-Blut

ca. 10-15 Werktage / 2-3 Wochen