MODY-Diabetes (Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Dr. rer. hum. biol. Katrin Goldmann, Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

„Maturity-onset Diabetes of the Young“ (MODY) bezeichnet eine autosomal-dominant vererbte Gruppe klinisch heterogener, nicht immer insulinabhängiger Formen des Diabetes, die durch verschiedene Störungen der Betazell-Funktionen im Pankreas charakterisiert ist.

MODY ist die häufigste Form des monogenen Diabetes und ist für bis zu 5% aller diabetischen Erkrankungen in Europa verantwortlich. Die Erkrankung wird meist vor dem 25. Lebensjahr entdeckt und oftmals jedoch zunächst als Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2 diagnostiziert. Können bei Normalgewichtigen mit diabetischer Stoffwechsellage jedoch keine Antikörper gegen GAD, IA-2 und / oder Inselzellen nachgewiesen werden, sollte ein MODY in Betracht gezogen werden. Bei Auftreten eines Gestationsdiabetes sollte ebenfalls an einen MODY gedacht werden, der in ca. 25% der betroffenen Schwangerschaften nachgewiesen werden kann.

Diagnostische Kriterien für die Verdachtsdiagnose MODY sind:

Manifestation im Jugendalter oder frühe Adoleszenz (< 35 Jahre)
Antikörpernachweise GAD, IA-2 und/oder Inselzellen negativ
Typ 1 und Typ 2 Diabetes oder metabolisches Syndrom ausgeschlossen
moderate (Nüchtern-) Hyperglykämie (130-250 mg/dl, oder 7-14 mM) vor dem 30. Lebensjahr
positiver Glukose-Belastungstest
Schwangerschaftsdiabetes
permanent niedriger Insulinbedarf (z.B. <0,5 U/kg/d)
zystische Nierenerkrankungen beim Patienten (oder nahen Verwandten)
Glukosurie
betroffener Verwandter 1. Grades

Flussdiagramm zur molekulargenetischen Diagnostik des MODY Diabetes

Klinik der MODY-Typen

Die verschiedenen Formen des MODY werden nach ihrer Klinik und den entsprechenden von pathogenen Varianten betroffenen Genen klassifiziert. Derzeit werden 14 Typen unterschieden, wobei MODY Typ 2 und 3 die häufigsten Formen darstellen.

MODY Typ 1, 3, 12 und 13
MODY Typ 1, 3, 12 und 13 weisen einen klinisch ähnlichen Phänotyp auf und sind durch eine ausgeprägte progrediente Hyperglykämie gekennzeichnet. Die betroffenen Patienten sprechen auf eine Therapie mit niedrig dosierten Sulfonylharnstoffen sehr gut an, fallen jedoch unter Therapie durch überdurchschnittlich häufige Episoden von Hypoglykämie auf. Ursächlich sind Varianten in den Genen HNF4A, HNF1A, die für Transkriptionsfaktoren codieren sowie ABCC8 und KCNJ11, die die Untereinheiten des ATP-sensitiven Kaliumkanals bilden. Die molekulargenetische Untersuchung der Gene ABCC8 und KCNJ11 sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient auf Sulfonylharnstoffe anspricht und MODY Typ 1 und Typ 3 bereits ausgeschlossen wurden.

MODY Typ 2
MODY Typ 2 weist eine persistierende, milde Hyperglykämie auf, die in der Regel keiner medikamentösen Therapie bedarf und durch eine entsprechende Diät gut zu behandeln ist. Die Erkrankung wird durch pathogene Varianten im Glukokinase-Gen (GCK) verursacht. Da der MODY Typ 2 mit einer sehr milden Symptomatik einhergeht, wird er in vielen Fällen nur zufällig im Rahmen einer Routinediagnostik entdeckt, wie z.B. bei Schwangeren während des Screenings auf eine gestörte Glucosetoleranz.

MODY Typ 4
MODY Typ 4 zählt zu den seltenen MODY-Formen und ist bedingt durch pathogene Varianten im Gen für den Transkriptionsfaktor PDX-1. Er ist aufgrund der nur leichten Hyperglykämie mit einem milden Krankheitsverlauf assoziiert und ähnelt phänotypisch dem MODY Typ 2.

MODY Typ 5
MODY Typ 5 kann neben der ausgeprägten Hyperglykämie zusätzlich eine polyzystische Nierenerkrankung (Renal Cysts and Diabetes Syndrome, RCAD) oder auch Fehlbildungen des Urogenitaltrakts zeigen, wodurch eine deutliche Abgrenzung zu den übrigen MODY-Formen möglich ist. MODY Typ 5 wird durch pathogene Varianten im Gen für den Transkriptionsfaktor HNF-1B verursacht.

MODY Typ 6-11 und 14
Eine eindeutige Beschreibung zur klinischen Symptomatik bei den MODY Typen 6-11 und 14 (NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLKund APPL1 ) ist aufgrund der Seltenheit (< 1%) bisher nicht möglich.

Da nicht bei allen Patienten mit einem MODY ursächliche Varianten in den entsprechenden Genen gefunden werden, geht man davon aus, dass es noch weitere bisher unbekannte mit MODY assoziierte Gene gibt.

Übersicht über die verschiedenen Formen des MODY-Diabetes:

Abb.: Schematische Darstellung der Insulin-Produktion in einer Beta-Zelle. Glukose wird über den Glukosetransporter GLUT2 in die Zelle transportiert. Das Enzym Glukokinase, welches als Glukosesensor in der Zelle fungiert, wandelt die Glukose in Glukose-6-Phosphat um. Über die Glykolyse und den Krebszyklus (Citratzyklus) entsteht ATP, das an den ATP-sensitiven Kaliumkanal (codiert durch ABCC8- und KCNJ11-Gen) bindet und den Ausstrom von Kalium verhindert. Es kommt zur Depolarisation der Zellmembran und Öffnung des spannungsabhängigen Kalziumkanals. Der Einstrom von Ca²⁺-Ionen sowie deren Freisetzung über das Endoplasmatische Retikulum führt zur Verschmelzung der Insulinvesikel mit der Zellmembran und somit zur Freisetzung des Insulins. Verschiedene Transkriptionsfaktoren (HNF-1α, HNF-4α, HNF-1β, IPF-1, NeuroD1, KLF11 und PAX4) regulieren dabei die Expression wichtiger Enzyme im Glukosemetabolismus. Das CEL-Gen wird nicht in Betazellen, sondern in Azinuszellen exprimiert. Das APPL1-Gen wird u.a. in Skelettmuskelzellen und Adipozyten exprimiert. Defekte einzelner beteiligter Proteine führen zu jeweils einem bestimmten MODY-Typ (siehe Tabelle)

Literatur

Hoffmann L.S. et Jialal I. 2019, StatPearls [Internet] / Naylor et al. 2018, GeneReviews® [Internet] / Hattersley A.T. et Patel K.A. 2017 Diabetologia 60:769 / Amed et Ram 2016, Can J Diabetes pii: S1499-267130035-6 / Kim 2015, Diabetes Metab J 39:468 / Schwitzgebel 2014, J Diabetes Investig 5:121 / Yorifuji et al. 2012, Pediatr Diabetes 13:26 / Thanabalasingham et Owen 2011, BMJ 343:d6044 / Ellard et al. 2008, Diabetologia 51:546 / Bellanne-Chantelot et al. 2008, Diabetes 57:503

Untersuchungsauftrag C4
Stoffwechselerkrankungen / Endokrinologie
(3 Seiten, DIN A4)

Indikation

V.a. MODY-Diabetes

Anforderung

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

Diagnose: MODY (ICD-10 Code: [E11.9])
Auftrag als Einzelgendiagnostik / individuelles Panel:
molekulargenetische Diagnostik „individuelle Gene“
oder
Auftrag als Gesamtpanel: molekulargenetische Diagnostik MODY

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

Material

1 ml EDTA-Blut

Dauer der Untersuchung

3-6 Wochen