Hypophosphatasie

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine seltene angeborene Stoffwechselstörung, die durch eine fehlerhafte Knochen- und Zahnmineralisierung und einen Mangel an alkalischer Phosphataseaktivität im Serum und im Knochen gekennzeichnet ist. Das klinische Erscheinungsbild ist ein Kontinuum, das von einer pränatalen letalen Form ohne Skelettmineralisierung bis zu einer milden Form mit spätem Erwachsenenbeginn ohne pathognomonische Symptome reicht. Die Einteilung in sechs Typen, die hauptsächlich auf dem Alter bei Erstdiagnose basiert, lautet wie folgt:

• perinatal letal
• pränatal benigne
• infantil
• juvenil
• adult
• odontoHPP

Die Prävalenz schwerer Formen ist gering (ca. 1:300.000 in Europa, 1:100.000 in Nordamerika), während weniger schwere Formen häufiger beobachtet werden (ca. 1:6.000 in Europa). Die Krankheit wird durch Varianten im ALPL-Gen verursacht, die einen Funktionsverlust des Enzyms verursachen. ALPL codiert für die Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase (TNSALP), einem zentralen Regulator der Mineralisierung.

Schwere Formen (perinatal und infantil) werden autosomal-rezessiv vererbt, während moderate Formen entweder autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant vererbt werden. Je schwerer das Krankheitsbild ist, desto eher handelt es sich um die autosomal-rezessive Form. Die Diagnose basiert auf einer konstant niedrigen Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum sowie auf dem Nachweis pathogener Varianten im ALPL-Gen. Bisher wurden >400 für die außergewöhnliche klinische Heterogenität ursächliche Varianten identifiziert. Eine klare, aber unvollständige Genotyp-Phänotyp-Korrelation wurde beobachtet, was darauf hindeutet, dass andere genetische oder Umweltfaktoren den Phänotyp modulieren. Die Enzymersatztherapie ist mittlerweile für HPP verfügbar; andere Ansätze wie die Gentherapie werden derzeit untersucht.