Hypophosphatämie

Dr. rer. hiol. hum. Katrin Goldmann, Dipl.-Biol. Birgit Busse

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die häufigste Form der Hypophosphatämie bzw. der hereditären hypophosphatämischen Rachitis ohne Hyperkalziurie ist bedingt durch ursächliche Varianten im PHEX-Gen, das für die Phosphat-regulierende Endopeptidase codiert. Die Erkrankung wird X-chromosomal vererbt; Frauen und Männer sind jedoch gleichermaßen betroffen. Die Penetranz liegt bei 100% und die Prävalenz bei 1:20.000. Sie ist neben der Hypophosphatämie gekennzeichnet durch Wachstumsverzögerung, Rachitis, Osteomalazie, Knochenanomalien, Knochenschmerzen, spontane Zahnabszesse, Hörminderung, Enthesopathie, Arthrose, Muskeldysfunktion, gestörte Phosphatresorption der Niere sowie des Vitamin-D-Metabolismus.

Das klinische Erscheinungsbild der X-chromosomalen Hypophosphatämie (XLH) ist sehr variabel und reicht von isolierter Hypophosphatämie bis hin zu schwerer Deformation der unteren Extremitäten. Die Diagnose wird häufig in den ersten zwei Lebensjahren gestellt, wenn sich die Deformation der unteren Extremitäten mit dem Beginn des freien Gehens bemerkbar macht. Aufgrund der äußerst variablen Klinik wird die Diagnose jedoch manchmal erst im Erwachsenenalter gestellt. Es gibt Hinweise, dass die Art der genetischen Veränderung mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert. Patienten mit größeren Deletionen sind z.B. zumeist schwerer betroffen als Patienten mit missense-Varianten. So lässt sich möglicherweise die große phänotypische Variabilität erklären.

Hinweise für eine durch Varianten im PHEX-Gen bedingte Hypophosphatämie bei Kindern sind typischerweise niedrige Phosphatspiegel im Serum und reduzierte tubuläre Phosphat-Resorption; klinisch ist eine progrediente Deformation der unteren Extremitäten mit abnehmendem Längenwachstum zu beobachten sowie im Röntgen sichtbare Veränderungen der Metaphysen der unteren Extremitäten. Zudem sind Patienten mit einer XLH anfällig für spontane Zahnabszesse.

Äußerlich lassen sich ernährungsbedingte rachitische Skelettveränderungen nicht von erblichen Rachitis-Formen unterscheiden, jedoch biochemisch: bei hypophosphatämischer Rachitis ist die Serumkonzentration von Kalzium und 25-Hydroxy-Vitamin D (Calcidiol, Speicherform des Vitamin D) im Gegensatz zur ernährungsbedingten Rachitis im Normbereich. Das Di-Hydroxy-Vitamin D (Calcitriol, aktives Vitamin D) ist jedoch bei hypophosphatämischer Rachitis reduziert.

Neben Varianten im PHEX-Gen können auch andere genetische sowie erworbene Störungen zum renalen Phosphatverlust führen. Hierzu zählen Varianten in den Genen FGF23, DMP1, ENPP1, SLC34A3, SLC9A3R1, SLC34A1, CLCN5 und FAM20C sowie wie das McCune-Albright Syndrom (GNAS-Gen), das Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom (Gene KRAS, HRAS und NRAS), das Fanconi-Syndrom oder die Tumor-induzierte Osteomalazie (TIO).

Zu den Behandlungsoptionen zählt die Gabe aktiver Vitamin-D-Analoga und eine Phosphat-Supplementierung, um den 1,25 (OH) 2-Vitamin-D-Mangel zu korrigieren und den renalen Phosphatverlust zu kompensieren. Zudem ist in Europa seit 2018 eine Therapie mit KRN23/Burosumab, einem rekombinanten humanen monoklonalen Antikörper gegen fgf23, zugelassen.

Literatur

Beck-Nielsen et al. 2019, Orphanet Journal of Rare Diseases 14:58 / www.orpha.net / Ruppe M.D. 2017, GeneReviews® [Internet], www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83985/

V.a. Hypophosphatämie

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: Hypophosphatämie - core Gen
    (ICD-10 Code: [E83.3]
  • Auftrag: Mutationssuche im PHEX-Gen

 oder

  • Diagnose: Hypophosphatämie - Panel
    (ICD-10 Code: [E83.3]
  • Auftrag: Mutationssuche in den Genen PHEX, FGF23, DMP1, ENPP1, GALNT3, SLC34A3, SLC34A1, CLCN5 und FAM20C

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

1 ml EDTA-Blut

PHEX-Gen: 2-3 Wochen

Panel: weitere 2-3 Wochen