Hypobetalipoproteinämie, familiär (FHBL)

Dr. rer. biol. hum. Katrin Goldmann, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Familiäre Hypobetalipoproteinämie (FHBL) ist eine heterogene Gruppe kodominant vererbter Störungen des Stoffwechsels von Apolipoprotein B-haltigen Lipoproteinen. Apo B als wichtigster Bestandteil von LDL und VLDL spielt einerseits für die hepatische Synthese ("Assembly") von VLDL eine wichtige Rolle, andererseits als Ligand für den APO B/E- bzw. LDL-Rezeptor für die Wiederaufnahme von LDL durch die Leber. Aufgrund der unterschiedlichen Eigenschaften der veränderten, zum größten Teil verkürzten Apo B-Polypeptide ist der klinische Phänotyp sehr variabel und kann in seltenen Fällen (Null-Allel-Varianten des APOB-Gens) der Abetalipoproteinämie ähneln. Genetisch führen in ca. 50% der Patienten ursächliche Varianten im APOB-Gen zu einer FHBL. Darüber hinaus sind Varianten in den Genen PCSK9 und ANGPTL3 ursächlich für eine FHBL. Klinisch ergibt sich daraus ein Risikofaktor für eine Steatosis hepatis. Heterozygote Träger einer Variante für eine FHBL können asymptomatisch sein, aber auch eine Fettlebererkrankung und eine Fett-Malabsorption entwickeln. Zu den sekundären, nicht familiären Formen der FHBL gehören eine strikt vegane Ernährung, Mangelernährung, Malignome und chronische Lebererkrankungen.

Die familiäre Hypobetalipoproteinämie Typ 1 (FHBL1) wird oft durch heterozygote trunkierende Varianten im APOB-Gen verursacht und ist nicht mit einer Leber- oder peripheren Insulinresistenz assoziiert.  Die hepatische Sekretionsrate von Apo B-haltigen Lipoproteinen korreliert mit der Länge der verkürzten Polypeptide. Die verkürzten apoB-Moleküle sind in der Regel nicht-funktionell und werden schnell abgebaut, was zu deutlich verringerten Plasmaspiegeln von apoB (<5.te Perzentile) und LDL-Cholesterin (typischerweise zwischen 20-50 mg/dl) führt. Obwohl bei heterozygot vorliegenden APOB-Varianten ein Wildtyp-Allel vorliegt, liegt der Plasmaspiegel des apoB nicht bei den zu erwartenden 50%, sondern lediglich bei 24%. Die Prävalenz liegt zwischen 1:1.000 bis 1:3000. Träger einer Variante (Häufigkeit ca. 1:3.000) zeigen bis auf moderat reduzierte Serum-Cholesterin- oder Triglycerid-Konzentrationen und eine Abschwächung der Sehnenreflexe kaum klinische Auffälligkeiten. Behandlungsbedürftig sind nur Zustände, die mit merklichen neurologischen Störungen einhergehen. In diesen Fällen wird entsprechend der Abetalipoproteinämie mit diätetischen Maßnahmen und einer Substitution von Vitamin A und E behandelt. Träger einer Variante haben aufgrund der reduzierten LDL- und VLDL-Spiegel ein eher geringeres Koronarrisiko als die Normalbevölkerung. Homozygote Hypobetalipoproteinämie (HHBL) ist sehr selten (Prävalenz <1:1.000.000). Patienten mit einer HHBL tragen homozygote oder kombiniert-heterozygote Varianten im Apolipoprotein B. Klinisch ist die HHBL von einer Abetalipoproteinämie (ABL) nicht zu unterscheiden.

Die PCSK9-assoziierte FHBL tritt mit einer Prävalenz von weniger als ca. 1:100.000 auf und wird durch heterozygote pathogene loss-of-function (LOF) Varianten im PCSK9-Gen verursacht. Pcsk9 fungiert als zentraler Regler der ldlr-Partikel und der LDL-Cholesterin-Konzentration im Plasma. Es reguliert die Anzahl der vorhandenen ldl-Rezeptoren (ldlr) an der Zelloberfläche von Hepatozyten und somit die Menge an LDL-Cholesterin (LDL-C) im Blut. Pcsk9 bindet an den Komplex aus ldlr und LDL-C. Der entstandene pcsk9/ldlr/LDL-C-Komplex wird in Endosomen in die Zelle aufgenommen und dort in den Lysosomen wieder abgebaut. In Abwesenheit oder bei niedriger Anzahl an pcsk9-Molekülen, wie z.B. durch LOF Varianten im PCSK9-Gen verursacht, werden die ldlr-Moleküle nicht abgebaut, können zur Zelloberfläche recycelt werden, nachdem sie die LDL-Partikel an die Lysosomen abgegeben haben. Dies hat eine hohe Konzentration von LDL-Rezeptoren an der Zelloberfläche und einen (deutlich) erniedrigten Spiegel an LDL-C zur Folge. Im Gegensatz dazu wird die PCSK9-assoziierte Hypercholesterinämie durch pathogene gain-of-function (GOF) Varianten im PCSK9-Gen verursacht. Hier kommt es zu einem übermäßigen Abbau der ldlr-Moleküle und somit zu (deutlich) erhöhtem LDL-Cholesterin-Spiegel.

Die familiär kombinierte Hypolipidämie (FCHL) / familiäre Hypobetalipoproteinämie Typ 2 (FHBL2) beruht auf homozygot oder kombiniert-heterozygot vererbten loss-of-function Varianten im ANGPTL3-Gen. Angptl3 hemmt verschiedene Lipasen wie z.B. die Lipoproteinlipase (LPL) oder die Endothellipase. Loss-of-function Varianten heben die Hemmung der Lipasen auf, was einen effizienteren Metabolismus von VLDL- und HDL-Partikeln zur Folge hat. Klinisch manifestiert sich dies als Panhypolipidämie. Im Vergleich zu Nichtträgern zeigen Träger von homozygoten Varianten oder kombiniert-heterozygoten Varianten im ANGPTL3-Gen eine Reduktion aller Plasma-Lipoproteine und der Apolipoproteine. Das Lipidprofil zeigt hierbei neben niedrigen Spiegeln von apoB, Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin, die bei einer FHBL1 beobachtet werden, zusätzlich niedrige Werte für das HDL-Cholesterin.

Literatur

Rimbert et al. 2015, Atherosclerosis 250:52 / Burnett et al. 2012, Eur J Hum Genet 20 / Martin-Campos et. al. 2012, Clin Chim Acta. 413:552 / Tarugi et Averna 2011, Adv Clin Chem 54:81 / Kane et Havel, in Scriver CR et al. 2001 (eds): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed. Chapter 115 / Fasano et al. 2007, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27:677

V.a. und DD FHBL, Hypocholesterinämie

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: FHBL
    (ICD10-Code: [E78.6])
  • Auftrag: Mutationssuche in den Genen APOB, ANGPTL3 und PCSK9

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

1 ml EDTA-Blut