Hämochromatose, hereditäre

Dr. rer. biol. hum. Katrin Goldmann

Wissenschaftlicher Hintergrund

Bei der Hämochromatose handelt es sich um eine sogenannte late-onset-Erkrankung, die auf einer erworbenen (sekundären) oder angeborenen (hereditären) Störung des Eisenstoffwechsels beruht. Das Manifestationsalter liegt bei Männern in der Regel zwischen der 4. bis 6. Lebensdekade und bei Frauen ab etwa dem 50. Lebensjahr. Durch eine erhöhte Eisenresorption im Dünndarm kommt es zu einer Eisenakkumulation in verschiedenen Organen, insbesondere in der Leber. Bei frühzeitiger Diagnose ist die Erkrankung gut therapierbar, unbehandelt führt sie häufig zu Leberzirrhose, Lebertumoren, Diabetes mellitus oder Herzrhythmusstörungen. Bei der erblichen Form (hereditäre Hämochromatose, HH) handelt es sich um eine Erkrankung, die in ca. 80% der Fälle durch Homozygotie für den Aminosäureaustausch p.(Cys282Tyr) (C282Y; rs1800562) im autosomal-rezessiv vererbten HFE-Gen verursacht wird. Die Häufigkeit dieses Genotyps liegt im mitteleuropäischen Raum zwischen 1:200 und 1:400. Die Penetranz ist unvollständig, so dass nur 15-25% der homozygoten Merkmalsträger an einer klinisch manifesten Hämochromatose erkranken. Der Nachweis dieses Genotyps bei symptomatischen Patienten kann als Bestätigung für eine HH gesehen werden. Heterozygote Merkmalsträger (5-10% der Bevölkerung) haben kein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Der ebenfalls bekannte Aminosäureaustausch p.(His63Asp) (H63D; rs1799945) ist nicht mit hereditärer Hämochromatose assoziiert, aber in homozygoter Form ein Risikofaktor für eine leichte Eisenakkumulation, insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren wie z.B. Alkohol, Übergewicht oder bestimmten Stoffwechselerkrankungen.

Bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine hereditäre Hämochromatose aufgrund einer Transferrinsättigung von >45% und einem Serumferritinwert von >200 µg/l wird eine genetische Untersuchung des HFE-Gens (Basisdiagnostik Genotypisierung) empfohlen.

Hämochromatose Labor DiagnostikFlussdiagramm zur molekulargenetischen Diagnostik bei Hämochromatoseimage/svg+xmlVerdacht auf HämochromatosePersonen mit unerklärlicher Müdigkeit, Arthralgien,Hepatomegalie, Leberzirrhose, Transaminasenerhöhungbiochemische Marker einer Eisenüberladung:zweimalige Bestimmung Transferrinsättigung > 45 % undSerumferritinerhöhung > 200 µg/l (Frauen) bzw. > 300 µg/l (Männer)C282Y/H63Dkombiniert heterozygotoder H63D homozygotGenotyp konsistent mitleichter bis mäßigerEisenüberladung, jedochnicht mit hereditärer Hämochromatoseregelmäßige KontrolleSerumferritins und Transferrinsättigung,ggf. AderlassC282Y homozygothereditäreHämochromatosegesichert, lebenslangerregelmäßiger Aderlass,ggf. ChelattherapieC282Y heterozygot,H63D heterozygot, WildtypLebererkrankung undhämatologische ErkrankungausschließenMRT, Leberbiopsie oderquantitative PhlebotomieEisenüberladungnachgewiesenschwereEisenüberladungnachgewiesenmolekulargenetischeUntersuchung der GeneHFE, HJV, HAMP, TFR2,SLC40A1 und BMP6unauffälligauffälligBasisdiagnostikHFE C282Y (p.Cys282Tyr) und H63D (p.His63Asp) Variante

Bei Patienten mit unauffälliger Basisdiagnostik und mittels Leberbiopsie, Magnetresonanz-Bildgebung oder quantitativer Phlebotomie nachgewiesener schwerwiegender Eisenüberladung, bei denen sonstige Lebererkrankungen oder hämatologische Erkrankungenausgeschlossen wurden, ist eine erweiterte molekulargenetische Diagnostik indiziert. Dabei besteht die Möglichkeit des Nachweises seltener Varianten in den Genen HFE, HJV (alias HFE2), HAMP, TFR2, SLC40A1 und BMP6.

Die juvenile Hämochromatose tritt typischerweise im ersten bis dritten Lebensjahrzehnt auf und ist gekennzeichnet durch das Auftreten einer schweren Eisenüberladung (Serumferritinkonzentration von 1.000 bis 7.000 µg/l) und einer sehr hohen Transferrin-Sättigung, die oft 100% erreicht. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Prominente klinische Merkmale umfassen u.a. hypogonadotropen Hypogonadismus, Kardiomyopathie und Leberzirrhose. Die Haupttodesursache ist eine Herzerkrankung. Wenn die juvenile Hämochromatose früh genug erkannt wird und regelmäßig ein Aderlass durchgeführt wird, werden Morbidität und Mortalität stark reduziert. Veränderungen in Genen, die eine juvenile Hämochromatose verursachen, betreffen das HJV-Gen, das für Hämojuvelin codiert und mehr als 90% der Erkrankungen verursacht und das HAMP-Gen, das für Hepcidin codiert und weniger als 10% der Erkrankungen verursacht. Beide Gene werden autosomal-rezessiv vererbt.

Bei Patienten mit einer nachgewiesenen hereditären Hämochromatose ist ein lebenslanger, regelmäßiger Aderlass die Therapie der Wahl, die bei frühem Beginn zu einer normalen Lebenserwartung führt. Kann ein Aderlass nicht durchgeführt werden, kann eine Therapie mit Chelaten in Betracht gezogen werden. Zudem wird eine gesunde, ausgewogene Ernährung empfohlen.

Literatur

Barton J.C. et Edwards C.Q. 2018, GeneReviews® [Internet] / De Gobbi M. et Roetto A. 2018, GeneReviews® [Internet] / Rihl M. 2017, Akt Rheumatol 42:529 / Wang et al. 2017, Int J Hematol 105:521 / Porto et al. 2016, Eur J Hum Genet 24:479 / Goldberg Y.P. 2011, GeneReviews® [Internet] / Clark et al. 2010, Clin Biochem Rev 31:3



V.a. und DD hereditäre Hämochromatose (Personen mit erhöhtem Serum-Ferritin und erhöhter Transferrinsättigung), Differentialdiagnostik

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: hereditäre Hämochromatose
    (ICD10-Code: [E83.1])
  • Auftrag Basisdiagnostik:
    Genotypisierung HFE p.(Cys282Tyr) und p.(His63Asp)
  • Auftrag erweiterte Diagnostik:
    Mutationssuche in den Genen HFE, HJV, HAMP, TFR2, SLC40A1, BMP6

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

1 ml EDTA-Blut

Basisdiagnostik: 5 Tage
Erweiterte Diagnostik: 3-6 Wochen