Die familiäre Apolipoprotein B-Defizienz (FLDB) ist eine autosomal-dominant vererbte Form der Hypercholesterinämie, verursacht durch pathogene Varianten im APOB-Gen. Apolipoprotein B, ein Bestandteil von LDL-Partikeln, spielt eine Schlüsselrolle bei der LDL-Aufnahme in Zellen. Pathogene Varianten in diesem Gen führen zu einer verminderten Affinität zu LDL-Rezeptoren und erhöhen so das Gesamtcholesterin. Die häufigste Variante, c.10580G>A im APOB-Gen, erhöht das Gesamtcholesterin signifikant und findet sich in etwa 1-5% der Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie.
Neben der familiären Hypercholesterinämie (FH), die im Wesentlichen durch ursächliche Varianten im LDL-Rezeptor-Gen hervorgerufen wird, gibt es eine weitere autosomal-dominant vererbte, familiäre Form der Hypercholesterinämie, die durch pathogene Varianten im APOB-Gen (Prävalenz ca. 1:700 – 1.000) verursacht wird. Das Genprodukt, Apolipoprotein B, ist Bestandteil der LDL-Partikel und dient als Ligand bei der Rezeptor-vermittelten Aufnahme von LDL in die Zelle. Diese als familiäre Apolipoprotein B-Defizienz (Familial Ligand Defective Apo B, FLDB) bezeichnete Störung des LDL-Stoffwechsels ist mit einer geringergradigen Hypercholesterinämie assoziiert als FH, die Patienten haben aber dennoch ein deutlich erhöhtes Koronarrisiko.
Die Prävalenz der häufigsten Variante imAPOB-Gen, c.10580G>A, bzw. p.(Arg3527Gln) (historisch R3500Q) wird mit 1:450 in der Normalbevölkerung angegeben und entspricht damit in etwa der Häufigkeit von heterozygoten LDL-Rezeptor-Defekten. Bereits bei Heterozygotie kommt es durch eine verminderte Affinität von ApoB zum LDL-Rezeptor zu einer Erhöhung des Gesamtcholesterins um 70-95 mg/dl gegenüber Kontrollpersonen. Eine weitere pathogene Variante, c.10579C>T, die im selben Codon zu einer anderen Aminosäuresubstitution [p.(Arg3527Trp)] führt, wird vor allem in asiatischen Bevölkerungsgruppen als ursächlich für eine FH nachgewiesen. Varianten an Aminosäureposition 3527 werden in ca. 1-5% der Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie nachgewiesen. Homozygotie für eine FLDB ist extrem selten, der Phänotyp ähnelt dem einer heterozygoten FH.
Aufgrund neuerer Daten wird die molekulargenetische Untersuchung der Nukleotidposition c.10672C>T [p.(Arg3558Cys)] (historisch R3531C) nicht mehr angeboten. Es ergaben sich widersprüchliche Aussagen zur Segregation und funktionellem Effekt dieser Variante, so dass sie gemäß der Leitlinien zur Variantenklassifikation als Variante unklarer Signifikanz einzustufen ist.
Erkrankung | ICD—10 | Gen | OMIM—G |
| Apolipoprotein B-Defizienz | E78.0 | APOB | 107730 |
Youngbloom et al. 2016, GeneReviews® [Internet] / Olfson et al. 205, PLoS One 10:e0135193 / Burnett et al. 2012, Eur J Hum Genet 20 / Futema et al. 2012, J Med Genet 49:644 / Ng et al. 2010, Curr Opin Lipidol. 21:141 / Benn et al. 2005, J Biol Chem. 280:21052
letzte Aktualisierung: 18.3.2024