Gitelman-Syndrom

Dr. rer. nat. Ralf Zarbock

Das Gitelman-Syndrom (GS), auch als familiäre Hypokaliämie-Hypomagnesiämie bekannt, ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Salzverlust-Tubulopathie und tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1:40.000 auf. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine hypokaliämische metabolische Alkalose, Hypomagnesiämie und Hypokalzurie. Ursache ist ein Transportdefekt des distalen Konvoluts (DCT).

Der Phänotyp von GS-Patienten ist äußerst heterogen, was Beginn der Symptomatik sowie Art und Schwere der biochemischen Anomalien und klinischen Manifestationen angeht. Erste Symptome zeigen sich in der Regel von der späten Kindheit (>6 Jahre) bis ins Erwachsenenalter, wobei die meisten Patienten im Jugendalter auffällig werden. Erstdiagnosen können aber auch innerhalb der Neonatalperiode bis hin zur siebten Lebensdekade erfolgen.

Die Erkrankung kann asymptomatisch oder assoziiert mit milden Symptomen verlaufen, wie Schwäche, Müdigkeit, Verlangen nach Salz, Durst oder Nykturie. GS-Patienten haben oftmals vorübergehende Episoden von Muskelschwäche und Tetanie, manchmal kombiniert mit Abdominalschmerzen, Erbrechen und Fieber. Auch Parästhesien, besonders im Gesicht, werden beobachtet. Seltene schwere Manifestationen können sich als früher Erkrankungsbeginn unter 6 Jahren, Wachstumsretardierung, Chondrokalzinose, Krampfanfälle und Rhabdomyolyse darstellen. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie verlängern die Dauer des Aktionspotentials in Kardiomyozyten und erhöhen dadurch das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien. EKGs von GS-Patienten ergaben, dass in etwa 50% der Fälle das QT-Intervall leicht bis moderat verlängert sein kann.

Bei erwachsenen Patienten sind in etwa 80% der Fälle loss-of-function Varianten im SLC12A3-Gen (solute carrier family 12 member 3) ursächlich, das für den renalen thiazid-sensitiven Na-Cl-Cotransporter (NCC) codiert und auf dem langen Arm von Chromosom 16 lokalisiert ist (16q13). Dieser wird spezifisch auf der apikalen Membran von Zellen des distalen Konvoluts exprimiert. Der Mangel an funktionalem NCC führt zu den metabolischen Störungen, die Konsequenz ist ein schwerer Elektrolytverlust. Therapeutisch wird eine Magnesium-Supplementierung empfohlen.

Bei den meisten SLC12A3-Veränderungen handelt es sich um Missense- und Nonsense-Varianten; Frameshift-, Spleiß- und tief intronische Varianten sowie große genomische Rearrangements wurden aber ebenfalls beschrieben. Die Veränderungen finden sich über das gesamte Gen verteilt. Es ist auch genetische Heterogenität bekannt, und ein kleiner Teil der Patienten mit GS-Phänotyp trägt Mutationen im CLCNKB-Gen, weshalb differentialdiagnostisch auch an ein Bartter-Syndrom (insbesondere Typ III) gedacht werden sollte. Darüber hinaus können pathogene Varianten im HNF1B-Gen, das für den Transkriptionsfaktor HNF1-β kodiert, GS-typische Elektrolytanomalien (insbesondere Hypomagnesiämie) hervorrufen.

Blanchard et al. 2017, Kidney Int 91:24 / Lee et al. 2016, J Korean Med Sci 31:47 / Nakhoul et al. 2012, Endocrine 41:53 / Vargas-Poussou et al. 2011, J Am Soc Nephrol 22:693 / Balavoine et al. 2011, Eur J Endocrinol 165:665