Polyzystische Nierenerkrankung, autosomal-dominante Form (ADPKD)

Dr. rer. nat. Ralf Zarbock

Bei der autosomal dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) handelt es sich um die häufigste Form der polyzystischen Nierenerkrankungen. Innerhalb Europas gilt sie als seltene Erkrankung, die mit einer Prävalenz von etwa 1:2.000-2.500 auftritt. Sie ist charakterisiert durch die progrediente Entwicklung flüssigkeitsgefüllter Zysten in allen Bereichen der Nephrone und Sammelrohre und die beidseitige Ausbildung vergrößerter, polyzystischer Nieren. Zwischen dem 30. und dem 70. Lebensjahr tritt meist eine Niereninsuffizienz auf, die bei der Hälfte der ADPKD-Patienten bis zur 6. Lebensdekade zum terminalen Nierenversagen führt. Es wurde jedoch eine große Variabilität des klinischen Verlaufs von neonatalem Auftreten bis hin zu guter Nierenfunktion im hohen Alter beobachtet. ADPKD-Patienten können zusätzlich extrarenale Manifestationen aufweisen. Leberzysten sind bei mehr als 90% der Patienten mit ADPKD vorhanden, die älter als 35 Jahre sind. Risikofaktoren für eine schwerwiegendere polyzystische Lebererkrankung sind weibliches Geschlecht, exogene Östrogenbelastung und Mehrlingsschwangerschaften. Eine symptomatische polyzystische Lebererkrankung betrifft etwa 20% der ADPKD-Patienten, die Komplikationen zeigen, die im Zusammenhang mit der Belastung durch vermehrte Leberzysten stehen, wie z. B. Schmerzen, frühe Sättigung, gastroösophagealer Reflux und selten, in den schwersten Fällen, Portalhypertonie mit Aszites und Pleuraerguss. Die Prävalenz intrakranieller Aneurysmen ist bei Patienten mit ADPKD viermal höher als in der Allgemeinbevölkerung, wobei die Schätzungen zwischen 9% und 12% liegen. Bei Patienten mit einer positiven Familienanamnese für intrakranielle Aneurysmen ist die Prävalenz mit ca. 22% höher als bei Menschen ohne positiver Familienanamnese (6%). Das Screening auf intrakranielle Aneurysmen durch Magnetresonanzangiographie wird empfohlen für Patienten mit auffälliger Familiengeschichte für intrakranielle Aneurysmen oder rupturierten Aneurysmen und bei Patienten mit Hochrisikobeschäftigungen. Als weitere extrarenale Manifestationen einer ADPKD können auch Pankreaszysten (8% der Fälle), Hernien und Herzklappenerkrankungen auftreten.

Molekulare Ursache einer ADPKD sind v.a. pathogene Varianten im PKD1- (78% der Fälle) und PKD2-Gen (15% der Fälle). Das PKD1-Gen umfasst 46 Exons, wobei der Bereich von Exon 1-32 weiter proximal auf Chromosom 16 in sechs duplizierten Kopien als Pseudogen vorkommt. Das PKD2-Gen umfasst 15 Exons. Die bisher identifizierten ursächlichen Veränderungen in beiden Genen beinhalten alle Arten von Variantentypen und sind über alle Exons verteilt. Genomische Deletionen sind bei ADPKD mit 4% für PKD1 und weniger als 1% für PKD2 relativ selten. Eine Ausnahme ist das TSC2/PKD1 Contiguous Gene Syndrome, bei dem große genomische Deletionen das PKD1-Gen sowie das daran angrenzende TSC2-Gen umfassen. Diese Patienten weisen allerdings klinische Symptome einer Tuberösen Sklerose mit der frühen Manifestation von Nierenzysten auf. Zudem wurden kürzlich Veränderungen des GANAB- (ca. 0,3%) und DNAJB11-Gens (ca. 1,2%) als seltene Ursache für eine milde Form der ADPKD identifiziert. Pathogene Varianten im HNF1B-Gen können ebenfalls einen ADPKD-ähnlichen Phänotyp bedingen. Derzeit sind 7% bis 10% der von ADPKD betroffenen Familien noch immer genetisch ungeklärt. Bis zu 25% der Patienten haben keine positive Familienanamnese, etwa 15-20% sind durch de-novo-Varianten erklärbar.

Bei Trägern von ursächlichen Varianten im PKD1-Gen manifestiert sich die Erkrankung früher, und auch Nierenversagen tritt im Schnitt 20 Jahre früher auf als bei Trägern von pathogenen Varianten im PKD2-Gen (58 vs. 79 J.). Varianten im PKD1-Gen, die nicht zu einer Proteinverkürzung führen, zeigen einen deutlich milderen klinischen Verlauf als Protein-trunkierende PKD1-Varianten. In einem Teil der Fälle mit sehr frühem Krankheitsbeginn (weniger als 1% der betroffenen Familien) wurde eine biallele Vererbung nachgewiesen, z.B. die Vererbung einer familiären PKD1-Variante in trans mit einer zweiten PKD1-Variante mit deutlich reduzierter Penetranz. Patienten, die lediglich Träger des Allels mit reduzierter Penetranz sind, dürften keine Niereninsuffizienz entwickeln, können aber im Erwachsenenalter eine kleine Anzahl von Zysten zeigen. Selten wurde eine digene Vererbung mit PKD1 und PKD2 oder auch PKD1 und HNF1B beschrieben, die ebenfalls zu einer schwereren Erkrankung führen.

Die Genprodukte (Polycystin-1 und -2) sind transmembrane Glykoproteine der primären Zilien der Nierenepithelzellen, die über ihre zytoplasmatischen C-Termini miteinander interagieren.

Der Polycystin1/Polycystin-2-Komplex ist über verschiedene Signaltransduktions-Kaskaden an Proliferation, Apoptose, Differenzierung, sowie der Regulation von Zellform und Durchmesser der Nierentubuli beteiligt. Die Entwicklung der Zysten folgt dem 2-Treffer-Modell, wonach zu der Keimbahnmutation in einem der beiden Gene ein zweites, somatisches Mutationsereignis im gleichen oder dem anderen PKD-Gen (Transheterozygotie) die Tumorsuppressorfunktion beider Proteine inaktiviert (Loss of Heterozygosity, LOH). GANAB codiert die alpha-Untereinheit von Glucosidase II, einem Enzym des endoplasmatischen Retikulums (ER), das an der N-verknüpften Glykosylierung beteiligt ist. Die ß-Untereinheit dieses Enzyms wird von PRKCSH codiert, einem der Hauptgene, die an der autosomal dominanten polyzystischen Lebererkrankung beteiligt sind. Das Produkt des DNAJB11-Gens ist einer der häufigsten Co-Faktoren von BiP (auch bekannt als HSPA5 und GRP78), einem Hitzeschock-Protein-Chaperon. Die Gemeinsamkeit zwischen diesen Genen ist, dass man annimmt, dass sie zu gestörter Faltung, Reifung und fehlerhaftem Transport von Membran- oder sekretorischen Proteinen im endoplasmatischen Reticulum führen mit einer besonderen Dosisempfindlichkeit für PC1, was zu einer Nieren- oder Leberzystenbildung führt.

Cornec-Le Gall et al. 2019, Lancet 393:919 / Gimpel et al. 2019, Nat Rev Nephrol doi:10.1038/s41581-019-0155-2 / Douguet et al. 2019, Nat Rev Nephrol 15:412 / Cornec-Le Gall et al. 2018, J Am Soc Nephrol 29:13 / Haumann et al. 2018, medgen 30:4225 / Cornec-Le Gall et al. 2018, Am J Hum Genet 102:832 / Willey et al. 2016, Nephrol Dial Transplant 0:1 / Kühn et al. 2015, Dtsch Arztebl Int 112:884 / Consugar et al. 2008, Kidney Int 74:1468 / Phakdeekitcharoen et al. 2001, J Am Soc Nephrol 12: 955