Pontozerebelläre Hypoplasie

Wissenschaftlicher Hintergrund

Pontozerebelläre Hypoplasien stellen eine sowohl klinisch als auch genetisch heterogene Gruppe von genetisch bedingten, autosomal rezessiv vererbten neurodegenerativen Erkrankungen dar, die überwiegend pränatal beginnen und dementsprechend meist eine frühe klinische Symptomatik mit den Leitsymptomen einer schweren motorischen und kognitiven Entwicklungsstörung, oft mit einer Muskelhypotonie, und eine eingeschränkte Lebenserwartung zeigen. Trotz der Kleinhirnhypoplasie treten entsprechende Symptome wie z.B. Ataxie kaum auf. Zunächst sind vor allem Strukturen unterhalb des Tentoriums (Kleinhirn und Pons) betroffen, es können allerdings auch die Großhirnrinde und/oder die Basalganglien von einer Atrophie betroffen sein. Neuroradiologisch zeigt sich daher vor allem eine variable, aber meist schwere Hypoplasie oder Atrophie des Kleinhirns, vor allem der Kleinhirnhemisphären, und der Pons.

Mittlerweile sind 18 Gene in der OMIM-Datenbank gelistet, bei denen pathogene Varianten verschiedene Unterformen der PCH verursachen. Die meisten der Genprodukte haben mit der RNA-Prozessierung oder der RNA-Translation zu tun. Entsprechend den mittlerweile zahlreichen genetischen Ursachen hat sich auch die klinische Symptomatik über die genannten Leitsymptome hinaus erweitert. Aufgrund der klinischen Symptomatik und der genetischen Ursachen unterscheidet man derzeit (Stand 2019) 12 Unterformen: PCH1 (PCH1 A bis D), PCH2 (PCH2 A bis F), PCH3 bis 12.

Die zuerst und nach klinischen Kriterien beschriebenen Untergruppen PCH1 und PCH2 unterscheiden sich durch die Degeneration der Vorderhornzellen und damit durch eine Muskelatrophie beim Typ 1. Klinisch zeigen die Patienten mit der klassischen PCH1 als Leitsymptome eine ausgeprägte Muskelhypotonie, in der Folge Muskelatrophie, vergleichbar mit anderen Spinalen Muskelatrophien, sowie eine schwere globale Entwicklungsstörung, eine zentrale Sehstörung, Schluck- und Ernährungsstörungen, gelegentlich Krampfanfälle, bei einigen Patienten eine Mikrozephalie. Die Lebenserwartung ist meist eingeschränkt. Verursacht wird die PCH1A durch pathogene Varianten im VRK1-Gen, der Typ 1B durch pathogene Varianten im EXOSC3-Gen. Beim Typ 2 besteht eine schwere Störung der motorischen Entwicklung und eine nahezu ausbleibende kognitive Entwicklung. Weiterhin kommen extrapyramidale Bewegungsstörungen und eine progrediente Mikrozephalie vor. Die weiteren bisher abgegrenzten Typen 3 bis 12 zeigen unterschiedliche neurologische Symptome verschiedener Schweregrade, mit und ohne Progredienz und z.T. assoziierte Gehirnfehlbildungen wie Balkenmangel.