Alzheimer Erkrankung, Frühform (AD1)

Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Die Alzheimer Erkrankung ist mit einer Prävalenz von 1:5 bei über 80-jährigen die häufigste Form der Altersdemenz. Für alle Formen der Alzheimer Erkrankung ist eine Beteiligung genetischer Faktoren bekannt.

Varianten im Präsenilin 1- (PSEN1),  Präsenilin 2- (PSEN2), und im Amyloid-Vorläufer-Protein-Gen (APP) führen zur  autosomal-dominant vererbten hereditären Frühform von M. Alzheimer (Beginn der Erkrankung vor dem 60. Lebensjahr). In Familien mit Betroffenen in mindestens drei Generationen sind etwa 60% der Fälle auf Varianten im PSEN1-Gen und ca. 20% auf Varianten im APP-Gen zurückzuführen. Eine weitere Ursache für die Erkrankung sind in <5% der Fälle Varianten im PSEN2-Gen. Für die verbleibenden ca. 15% gibt es zum Teil Hinweise auf Assoziation zu noch nicht näher charakterisierten Genen. PSEN1 und PSEN2 codieren für zwei der vier Proteine , die Bestandteil des Gamma-Sekretase-Proteinkomplexes sind. Dieser Komplex ist an der Prozessierung des Beta-Amyloid-Vorläufer- Proteins zu Beta-Amyloid beteiligt. APP codiert für das Beta-Amyloid-Vorläufer-Protein, ein ubiquitär exprimiertes, transmembranöses Protein. Varianten im PSEN1- oder APP-Gen führen zu einer Zunahme von Beta-Amyloid 42 (Aß42) zu Lasten von Aß40. Beide Proteine sind ein wesentlicher Bestandteil der neuritischen Plaques. Allerdings aggregiert das stärker hydrophobe Aß42 rascher zu den toxischen Fibrillen.

Lanoiselee et al. 2017, PLoS Med 14:e1002270 / Loy et al. 2014, Lancet 383:828 / Ringman et al. 2014, Curr Neurol Neurosci Rep 14:499 / Wallon et al. 2012, J Alzheimers Dis 30:847 / Nelson et al. 2007, J Clin Invest 117:1230 / Raux et al. 2005, J Med Genet 42:793 / Tanzi et al. 2005, Cell 120:545 / Kowalska et al. 2004, Pol J Pharmacol 56:171 / Casserly et al. 2004, Lancet 363:1139 / Mertens 2002, Dt Ärzteblatt Heft 36 / Esler et Wolfe 2001, Science 293:1449 / Bertram et Tanzi 2001, Curr Neurol Neurosci Rep 1:442 / Li et al. 2000, Nature 405:689