Interstitielle Lungenerkrankungen im Kindesalter (chILD) / diffuse parenchymatöse Lungenerkrankungen (DPLD)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) ist eine heterogene Gruppe von seltenen Erkrankungen mit unterschiedlichen und oft unbekannten Ursachen, die akute oder chronische Atemwegsbeschwerden hervorrufen, bedingt durch pathologische Veränderungen des Lungeninterstitiums. Da häufig auch andere Strukturen der Lunge betroffen sind, wird der Begriff “diffuse parenchymatöse Lungenerkrankung” (DPLD) synonym verwendet. Die ILD im Kindesalter (chILD) unterscheidet sich im Vergleich zur ILD im Erwachsenenalter stark in Bezug auf Pathologie und klinische Progredienz. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankungen ist die Forschung in diesem Bereich noch nicht ausreichend weit fortgeschritten. Die typische Darstellung der ILD im Kindesalter ist ein reif-geborener Säugling mit unerklärlichem Atemnotsyndrom, das klinisch und radiologisch dem Atemnotsyndrom bei Frühgeborenen ähnelt. Auch bei älteren Säuglingen und Kindern ohne Vorgeschichte einer neonatalen Lungenerkrankung kann eine ILD auftreten. Die klinische Symptomatik mit mehr oder weniger schwerer respiratorischer Insuffizienz bei der Diagnose ist sehr variabel und der Verlauf sehr unterschiedlich. Die Häufigkeit der Erkrankung ist schwer zu beurteilen, vor allem, weil die Diagnose in vielen Fällen ohne eindeutige Ursache unsicher bleibt. Dies wird durch Prävalenzschätzungen veranschaulicht, die zwischen 0,1 und 16,2 Fällen pro 100.000 liegen.

Etwa 20% der chILD-Fälle werden durch genetisch bedingte Surfactant-Dysfunktionen verursacht. Surfactant stellt eine komplexe Mischung aus Lipiden und Proteinen mit hohem Lipidanteil dar, die zur Senkung der Oberflächenspannung in den Alveolen dient und somit eine Atelektasenbildung verhindert. Die angeborenen Störungen des Surfactant-Metabolismus sind genetisch und klinisch heterogen und werden durch ursächliche Varianten in Genen ausgelöst, die z.B. für Protein-Komponenten des Surfactant kodieren (SFTPB, SFTPC), die Expression von Genen regulieren, die an der Lungenentwicklung und -funktion beteiligt sind (NKX2-1), für den Lipidtransport in Lamellarkörperchen verantwortlich (ABCA3) oder für die Signaltransduktion im Surfactant-Metabolismus der pulmonalen Macrophagen (CSF2RA, CSF2RB) von Bedeutung sind. Die Erkrankungen folgen verschiedenen Erbgängen: autosomal rezessiv (SFTPB, ABCA3, CSF2RB), autosomal dominant bzw. sporadisch durch dominante Neumutation (SFTPC, NKX2-1) bzw. X-gebunden (CSF2RA).

Das FLNA-Gen auf Xq28 kodiert Filamin A, ein Actin-bindendes Protein, das für den Erhalt des zellulären Actin-Zytoskeletts wichtig ist. Pathogene Varianten in FLNA verursachen ein breites Krankheitsspektrum, das verschiedene Fehlbildungssyndrome umfasst, die das Skelett, die Kraniofazies, das Gehirn, Abdominalorgane und den Urogenitaltrakt betreffen. Mehrere Erkrankungen gelten als Letalfaktor im männlichen Geschlecht und zeigen nur weibliche Betroffene. Andere FLNA-assoziierte Syndrome gehen mit einer Symptomatik einher, die sich ausschließlich im männlichen Geschlecht zeigt, weibliche Mutationsträger sind symptomfrei. Loss-of function-Varianten verursachen z.B. eine X-chromosomal dominant vererbte Form der periventrikulären nodulären Heterotopie (PNH), die vor allem bei Frauen auftritt. Über gelegentliche männliche Betroffene von PNH wurde ebenfalls berichtet, die auf eine Restproteinfunktion zurückzuführen sein sollen. Missense-Substitutionen oder in-frame-Deletionen führen dagegen zu Erkrankungen mit Skelettbeteiligung wie dem Melnick-Needles-Syndrom und dem Oto-Palato-Digital-Syndrom Typ I und II. In jüngster Zeit wurde auch über eine ILD im Kindesalter berichtet, die im Zusammenhang mit FLNA-Varianten beschrieben wurde.

Heterozygote pathogene Sequenzveränderungen des FOXF1-Gens und genomische Deletionen der chromosomalen Region 16q24.1 inkl. des FOXF1-Gens und seiner regulatorischen Regionen führen zu einer seltenen letalen Entwicklungsstörung der Lunge und ihres Gefäßsystems, der kongenitalen alveolar-kapillären Dysplasie. Betroffene Patienten entwickeln typischerweise kurz nach der Geburt ein schweres Atemnotsyndrom und eine pulmonale Hypertonie mit früher Letalität innerhalb des ersten Lebensmonats. Es wurden aber auch seltene atypische Fälle mit späterem Erkrankungsbeginn und längerem Überleben beschrieben. Histologisch zeigt sich eine Fehlentwicklung der alveolären Kapillaren und Venen mit fehlendem Kontakt zwischen Kapillaren und Epithel, verdickter Muscularis der Arteriolen und der Alveolenwand und einem abnormen Verlauf der Lungenvenen gemeinsam mit den Arteriolen. Etwa 80% der Betroffenen haben zusätzliche Fehlbildungen, v.a. kardiovaskulär, gastrointestinal und urogenital, davon etwa 1/3 ein Verlust der normalen Rechts-Links-Asymmetrie der thorakalen und intraabdominalen Organe. FOXF1 kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei der Entwicklung des pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen und urogenitalen Systems spielt. Es handelt sich um einen Dosis-sensitiven Transkriptionsfaktor, der an die Promotorregionen von anderen Genen bindet, die an der Organogenese beteiligt sind. Das Gen scheint einem paternalen Imprinting zu unterliegen, da bei den bisher untersuchten Patienten fast ausschließlich das mütterliche Allel betroffen war. Die meisten Fälle sind sporadisch aufgetreten; die wenigen familiären Fälle zeigten eine Vererbung über die Mutter, was ebenfalls mit einem paternalen Imprinting des Gens vereinbar ist.

Die drei Leitsymptome des seltenen autosomal dominant vererbten Hirn-Lunge-Schilddrüsen-Syndroms treten in variabler Kombination auf. In einer Studie zeigten 50% der betroffenen Personen das volle Hirn-Lunge-Schilddrüsen-Syndrom, 30% hatten eine Beteiligung von Hirn und Schilddrüse und 13% wiesen eine isolierte Chorea auf. Neurologische Anzeichen zeigen sich im ersten Lebensjahr mit Muskelhypotonie und psychomotorischer Retardierung. Zwischen dem ersten und fünften Lebensjahr entwickelt sich eine benigne hereditäre Chorea (BHC). Eine nicht-progrediente BHC nach dem fünften Lebensjahr ist das häufigste Krankheitsmerkmal. Das zweithäufigste Symptom, die Lungenerkrankung, kann sich bereits beim Neugeborenen als Atemnotsyndrom oder später als chronische interstitielle Pneumonie oder rezidivierende Infektionen der Lunge manifestieren. Die kongenitale Hypothyreose beruht auf einer Entwicklungsstörung der Schilddrüse, dementsprechend kommt auch eine Athyreose oder partielle Agenesie vor. Bis zu 50% der Patienten mit einer ursächlichen NKX2-1-Variante entwickeln eine (variable) pulmonale Symptomatik. Sie haben ein erhöhtes Risiko für rezidivierende pulmonale Infektionen und als junge Erwachsene wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko für Lungenkarzinome. Das NKX2-1-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der während der frühen Embryonalentwicklung v.a. in der Schilddrüse, Lunge, Basalganglien und Hypothalamus exprimiert wird. Krankheitsverursachend sind loss-of-function-Varianten und Deletionen (ca. 10%), die zur Haploinsuffizienz führen.