Hyper-IgM-Syndrome (HIGM)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Die Hyper-IgM-Syndrome (HIGM) bilden eine Gruppe seltener genetisch diverser Erkrankungen, die charakterisiert sind durch niedrige oder fehlende Serumlevel an IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM und normalen B-Zellzahlen. Ursächlich liegt eine Störung des Immunglobulin-Klassenwechsels, teilweise kombiniert mit einer Störung der somatischen Hypermutation zugrunde. Somit entsteht zunächst ein humoraler Immundefekt mit einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber bakteriellen sino-pulmonaren Infektionen. Bei einzelnen Formen der Erkrankung (HIGM1, HIGM3) besteht zusätzlich eine Defizienz der T-Zellfunktionen, so dass auch opportunistische Infektionen und ein erhöhtes Malignomrisiko hinzutreten.

Bisher sind 5 HIGM-Subtypen beschrieben:

HIGM1: CD40LG-Gen (X-chromosomal)

HIGM1 ist die häufigste Form des HIGM und liegt bei ca. 80% der männlichen Betroffenen vor. Der CD40-Ligand wird auf T-Zellen nach Antigenstimulation exprimiert; seine Interaktion mit dem CD40-Rezeptor auf B-Zellen ist essentiell für den Klassenwechsel von IgM zu IgG, IgE oder IgA. Ein anderer X-chromosomal vererbter Defekt mit dem Phänotyp eines Hyper-IgM Syndroms wird verursacht durch pathogene Varianten im IKBKG-Gen, kodierend für den NF-kB essential modulator (NEMO). Beim NEMO-Defekt liegt jedoch zudem eine anhydrotische ektodermale Dysplasie vor.

HIGM2: AICDA-Gen (autosomal-rezessiv)

Defekte der aktivierungsinduzierten Cytidin-Desaminase führen zu Störungen des Ig-Klassenwechsels und der somatischen Hypermutation, so dass keine spezifischen und hochaffinen Antikörper gebildet werden können. Opportunistische Infektionen wie bei kombinierten Immundefekten wurden bislang nicht beschrieben, ebenso keine Häufung von Malignomen; dagegen sind Autoimmunerkrankungen häufig. Zudem besteht eine Lymphoproliferation mit Lymphadenopathie.

HIGM3: CD40-Gen (autosomal-rezessiv)

Der CD40-Rezeptor wird konstitutiv auf B-Zellen/antigenpräsentierenden Zellen exprimiert. HIGM3 entspricht in Klinik und Schweregrad dem HIGM1.

HIGM4:

HIGM4 bildet eine Gruppe von Patienten, die sich molekular keinem der anderen Subtypen zuordnen lassen. HIGM4 ist mit eingeschränktem Subklassenwechsel, aber eher milden Verläufen assoziiert. Die somatische Hypermutation ist erhalten.

HIGM5: UNG-Gen (autosomal-rezessiv)

Das UNG-Gen kodiert für die Uracil-DNA Glycosylase, die den DNA-Reparaturmechanismus während des Klassenwechsels initiiert. Der HIGM5-Phänotyp ähnelt HIGM2.