Long QT-Syndrom (LQTS), familiär

M. Sc. Alexander Moscu-Gregor, Dr. rer. nat. Christoph Marschall

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Long QT-Syndrom (LQTS) ist eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung, die durch eine verlängerte ventrikuläre Repolarisation charakterisiert ist. Im Langzeit-EKG lässt sich eine verlängerte Frequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von 460 bis >500 ms nachweisen. Auf molekularer Ebene ist das verlängerte QTc-Intervall die Folge eines Rückgangs der K+-Auswärtsströme (hauptsächlich IKs, IKr und IK1) oder der Anstieg der Einwärtsströme (hauptsächlich INa und ICaL). In Abhängigkeit von der QTc kommt es zu Arrhythmien, die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die 10-Jahres-Mortalität beträgt unbehandelt 50%. Man unterscheidet die häufige autosomal-dominanteRomano-Ward-(RW) und die sehr seltene autosomal-rezessiveJervell-Lange-Nielsen-Form(JLN). Die Prävalenz des Long QT-Syndroms in der kaukasischen Bevölkerung ist mindestens 1:2.500.

Als cutoff für die genetische Diagnostik sollte postpubertär eine QTc >470 ms für Männer, >480 ms für Frauen sowie >460 ms für Kinder dienen, da dieses Kollektiv von der Diagnostik profitieren kann. In ca. 90-95 % der molekulargenetisch positiven LQTS-Fälle werden pathogene Varianten in einem der drei Gene KCNQ1, KCNH2 und SCN5A nachgewiesen. KCNQ1 und KCNH2 codieren für die kardialen Kaliumkanäle Kv7.1 und Kv11.1. Während Kv7.1 den IKs-Strom (langsam verzögert gleichrichtender K+-Strom) vermittelt, ist Kv11.1 für den IKr-Strom (schnell verzögert gleichrichtender K+-Strom) verantwortlich. Beide Kanäle tragen zur Repolarisation der Zelle bei und beenden somit das kardiale Aktionspotential. Das SCN5A-Gen codiert für den Nav1.5-Kanal, welcher den Einstrom von Natriumionen (INa) über die Zellmembran vermittelt und somit an der schnellen Depolarisierung des kardialen Aktionspotentials beteiligt ist. Ein pathologisch reduzierter Kaliumstromfluss bzw. ein pathologisch erhöhter Natriumstromfluss kann die Dauer der ventrikulären Repolarisation und damit die QTc verlängern. In etwa 25% der klinisch gesicherten LQTS-Fälle kann keine genetische Ursache nachgewiesen werden. Die molekulare Klassifikation und Nomenklatur  orientiert sich hierbei an den betroffenen Genen:

  • KCNQ1 (LQTS Typ1; 45 % der pathogenen Varianten, eigene Daten) Varianten mit dominanter oder rezessiver Ausprägung (RW- und JLN-Form) sind beschrieben. Patienten mit pathogenen Varianten im KCNQ1-Gen zeigen meist frühzeitig einen deutlich ausgeprägten Phänotyp mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse.
Long QT EKG

LQTS1 EKG mit verlängerter QT-Zeit (rote Pfeile)

  • KCNH2 (LQTS Typ2; 39 % der pathogenen Varianten, eigene Daten) Es besteht ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Es handelt es sich um RW-Formen.
  • SCN5A (LQTS Typ3; 8 % der pathogenen Varianten, eigene Daten) Kardiale Ereignisse sind seltener, die Letalität ist jedoch fünffach höher. Klinisch tritt LQTS Typ 3 als RW-Form auf.

Die Identifikation von Anlageträgern pathogener Varianten ermöglicht eine rechtzeitige, ggfs. präsymptomatische Therapie. Das Risiko für kardiale Ereignisse wird dadurch beim LQTS Typ 1 um 62-95% und beim LQTS Typ 2 um 74% reduziert. Gemäß internationaler Leitlinien sollten alle LQTS-Patienten ab dem Zeitpunkt der Diagnose den Lebensstil anpassen (z.B. die Vermeidung von QT-verlängernden Arzneimitteln, siehe crediblemeds.org) und mit β-Blockern behandelt werden. Die Implantation eines ICD wird bei therapierefraktären rezidivierenden Synkopen / ventrikulären Tachykardien, einem vorangegangenen Herzstillstand oder bei LQT2-Patienten mit einer QTc von >500 ms empfohlen.

Flussdiagramm zu Therapieempfehlungen bei Long QT-SyndromTherapieempfehlung bei Long QT-Syndrom, modifiziert nach Adamos et al. 2018, Mini Rev Med Chem 18:495 / Giudicessi et al. 2013, Curr Probl Cardiol 38:417 / Priori et al. 2015, European Heart Journal 36:2793
< 40 JahreTherapieempfehlung bei LQTS†Anpassung des Lebensstils (z.B. Hypokaliämie und QT-verlängernde Arzneimittel vermeiden, siehe crediblemeds.org)Keine koronare Herzerkrankungß-Blocker für Patienten ab einer QTc von > 470 ms und Synkopen (< 10 Jahre zuvor), v. a. bei Frauen -ß-Blocker diskutieren bei Trägern von LQTS-Varianten der Klasse 4 und 5*Koronare Herzerkrankung ß-Blocker für Patienten mit Synkopen vor dem 40. LjSchwangerschaftß-Blocker für mindestens 9 Monate nach der GeburtNormale QTcß-Blocker für Träger von Varianten der Klasse 4 und 5* in den Transmembrandomänen der Gene KCNQ1 (LQT1) und SCN5A (LQT3)Asymptomatischprophylaktisch ß-Blocker für Träger von LQTS- Varianten der Klasse 4 und 5* oder QTc > 480 ms; ICD diskutieren bei LQTS-Varianten der Klasse 4 und 5 und QTc > 500msOhne Nachweis einer genetischen Ursacheß-Blocker ICD/LCSD diskutierenLQT1 (KCNQ1) / LQT5 (KCNE1)ß-Blocker (Metoprolol vermeiden)-ICD/LCSD v. a. bei Männern beiQTc > 500 ms oder kardialen Ereignissen trotz ß-Blocker bzw. in früher Kindheit oder überlebtem Herzstillstand oder Ala341Val-Variante in KCNQ1-Auslöser für kardiale Ereignisse vermeiden (Sport, v. a. Schwimmen)LQT2 (KCNH2)ß-Blocker (Metoprolol vermeiden), Aufrechterhaltung des Serum-K-Spiegels-ICD/LCSD v. a. bei Frauen beiQTc > 500 ms oder kardialen Ereignissen trotz ß-Blocker bzw. in früher Kindheit oder überlebtem Herzstillstand -Auslöser für kardiale Ereignisse vermeiden (akustische StiLato, emotionaler Stress)LQT3 (SCN5A)ß-Blocker(Propranolol +/- Mexiletin, Anolazin)-ICD/LCSD bei QTc > 500 ms oder kardialen Ereignissen trotz ß-Blocker bzw. in früher Kindheit oder überlebtem Herzstillstand -Flecainid bei Val411Met-Variante diskutieren> 40 JahreQTcIntervallVerlängerteQTc > 470 msSymptomatisch† gemäß internationaler Richtlinien der „European Society of Cardiology“. * Klasse 4 und 5 Varianten: wahrscheinlich pathogene/pathogene Varianten+

Darüber hinaus wurden bei seltenen Sonderformen des Long QT-Syndroms, die durch spezielle z.T. komplexe Phänotypen gekennzeichnet sind, pathogene Varianten in weiteren Genen identifiziert, deren Analyse in einzelnen Familien sinnvoll sein kann:

  • KCNE1 (LQTS Typ 5 / Jervell und Lange-Nielsen Syndrom 2)
  • KCNE2 (LQTS Typ 6 / acquired LQTS)
  • KCNJ2 (Andersen-Tawil-Syndrom / LQTS Typ 7)
  • CACNA1C (Timothy-Syndrom / LQTS Typ 8)
  • CALM1 (LQT14), CALM2 (LQTS Typ 15) und CALM3 (LQTS Typ 16)
  • TRDN

Die Kranksheitsrelevanz weiterer Gene (ANK2, AKAP9, CAV3, KCNE3, KCNJ5, SNTA1, SCN4B und TECRL), die vor allem historisch in Verbindung mit dem LQTS stehen, gilt heute als limitiert oder umstritten, sodass die humangenetische Analyse dieser Gene nicht mehr Teil der LQTS-Routinediagnostik ist. Auf Wunsch können diese Gene jedoch dennoch untersucht werden. Des Weiteren können Arzneistoffe verschiedenster Klassen eine Verlängerung der QT-Zeit hervorrufen. Ein verzögerter Metabolismus von Medikamenten, der durch Varianten im CYP2D6-, CYP2C9- oder CYP2C19-Gen bedingt sein kann, kann diesen Effekt verstärken. Beim medikamenten-induzierten Long QT-Syndrom kann die ergänzende Diagnostik der Cytochrom P450-Gene sinnvoll sein.

Literatur

Adler et al. 2020, Circulation 141:418 / Garcia-Elias et al. 2018, Int J Mol Sci 19:692 / Giudicessi et al. 2018, Trends Cardiovasc Med 28:453 / Itoh et al. 2016, Eur J Hum Genet 24:1160 / Lieve et al. 2013, Genet Test Mol Biomarkers 17:553 / Ackerman et al. 2011, Europace 13:1077 / Tester et al. 2010, Am J Cardiol 106:1124

Diagnostik empfohlen bei klinischem V.a. Long QT-Syndrom oder ohne Symptomatik bei seriell verlängerter QTc von >460 ms präpubertär bzw. >470 ms im Erwachsenenalter für Männer und >480 ms für Frauen

Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben

  • Diagnose: Long QT-Syndrom
    (ICD-10 Code: [I49.8])
  • Auftrag empfohlene Diagnostik: Sequenzierung sowie Deletions- und Duplikationsanalyse der Gene CACNA1C, CALM1, CALM2, CALM3, KCNE1, KCNE2, KCNH2, KCNJ2, KCNQ1, SCN5A und TRDN
    oder
  • Zusätzlich anforderbare Gene: Sequenzierung sowie Deletions- und Duplikationsanalyse der Gene AKAP9, ANK2, CAV3, KCNE3, KCNJ5, SCN4B, SNTA1 und TECRL
    Diese Gene weisen für das LQTS derzeit eine limitierte oder umstrittene Krankheitsrelevanz auf (gemäß Clinical Genome Resource). Mit der Untersuchung dieser Gene steigt die Wahrscheinlichkeit eine Variante unklarer Signifikanz zu detektieren.

Hinweis:
Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich

1 ml EDTA-Blut