Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Zu den Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen (CAPS) gehören die früher separat geführten Erkrankungen:

• familiäres Kälte-assoziiertes Syndrom (FCAS)
• Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
• neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID) bzw. chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome (CINCA)

Nachdem bei allen drei Syndromen Mutationen im NLRP3-Gen (auch NALP3/CIAS1) als Ursache identifiziert wurden, geht man davon aus, dass diese Erkrankungen unterschiedlich ausgeprägte klinische Schweregrade derselben pathophysiologischen Veränderung darstellen. CAPS werden autosomal-dominant vererbt, bei NOMID treten Mutationen überwiegend de novo auf. Es können alle Ethnien von CAPS betroffen sein. In Deutschland geht man von 2-7 neu diagnostizierten Patienten (im Alter ≤ 16 Jahren) pro Jahr aus. Erste auffällige Manifestation ist ein Urtikaria-ähnlicherHautausschlag, der sich kurz nach der Geburt (NOMID) oder in der frühen Kindheit bei allen drei Erkrankungen entwickelt. Zusätzlich treten Fieberschübe auf, meist begleitet von Arthralgien, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Konjunktivitis. Bei FCAS werden die Fieberschübe durch Kälteexposition ausgelöst und dauern meist bis zu 24 Stunden. MWS ist im weiteren Krankheitsverlauf (oft erst in der Adoleszenz) durch die Entwicklung eines progressiven sensorineuralen Hörverlustes charakterisiert. Bei etwa 25% der MWS-Patienten kommt es unbehandelt zu einer sekundären Amyloidose. NOMID zeigt den schwersten Phänotyp der CAPS. Faziale Auffälligkeiten wie eine prominente Stirn und Sattelnase sind beschrieben, typisch sind neurologische und artikuläre Symptome. Postnatal entwickelt sich häufig eine chronisch fortschreitende aseptische Meningitis, sensorineuraler Hörverlust und eine Optikusatrophie. Therapie der Wahl bei CAPS ist die gezielte IL-1Blockade.

Abb.: Cryopyrin ist ein intrazellulärer Rezeptor, der verschiedene pathogen- und danger-assoziierte molekulare Muster (PAMP, DAMP) erkennt und dadurch in eine entfaltete aktive Form überführt wird. Weitere Proteine werden rekrutiert, die das Inflammasom bilden. Aktivierte Caspase-1 prozessiert pro-IL-1ß zu seiner reifen Form, die v.a. von Monozyten und Makrophagen sezerniert wird. IL-1ß vermittelt die Entstehung von Fieber, Aktivierung von Leukozyten und Produktion weiterer Entzündungsmediatoren.

Das NLRP3-Genprodukt Cryopyrin ist Schlüsselkomponente des Cryopyrin-Inflammasoms, ein zytoplasmatischer Proteinkomplex, der im Rahmen der angeborenen Immunantwort gebildet wird und die IL-1β-Produktion induziert. Mutationen im NLRP3-Gen führen, vermutlich durch eine konstitutive Aktivierung des Cryopyrins, auch in Abwesenheit exogener Stimuli zu einer erhöhten Produktion von IL-1β. Fast alle der bisher bekannten Mutationen sind in Exon 3 des NLRP3-Gens lokalisiert. Bei etwa 40-60% der Patienten mit klassischer klinischer Manifestation des NOMID-Syndroms werden allerdings keine Mutationen in der gesamten codierenden Region des NLRP3-Gens gefunden.