Rett-Syndrom, atypisch, frühkindliche Epilepsie

Dr. rer. biol. hum. Soheyla Chahrokh-Zadeh, M. Sc. Anna Munzig

Das atypische Rett-Syndrom wurde erstmals 1985 bei einem Mädchen mit BNS-Krämpfen und mit einer im späteren Verlauf dem klassischen Rett-Syndrom sehr ähnlichen Klinik beschrieben. Die bisher beschriebenen Patienten sind hauptsächlich durch eine früh einsetzende therapieresistente Epilepsieund im späteren Verlauf durch eine schwere psychomotorische Entwicklungsretardierung gekennzeichnet. Neben den BNS-Anfällen kommen auch andere Anfallsformen vor; das EEG ist nicht typisch, sondern abhängig von Alter und der Anfallsform. Anders als beim Rett-Syndrom gibt es keine Anfangsphase mit scheinbar normaler Entwicklung.

Die diagnostischen Kriterien nach Artuso et al. (2010) sind:

• unauffällige pränatale Entwicklung
• Reizbarkeit, Vigilanzstörung und Saugschwäche in der frühen postnatalen Phase vor Beginn der ersten epileptischen Anfälle
• frühkindliche Epilepsie mit Beginn zwischen der ersten Woche und dem fünften Monat
• stereotype Handbewegungen
• schwere psychomotorische Entwicklungsretardierung
• schwere Hypotonie

Seit 2005 ist bekannt, dass Varianten im CDKL5-Gen (Xp22) für dieses X-chromosomal-dominante, atypische Rett-Syndrom ursächlich sind. Das CDKL5-Gen kodiert für das Cyclin Dependent Kinase-like 5 Protein, das zusammen mit dem Methyl-CpG-Binding Protein 2 (MECP2) eine wichtige Rolle in der Regulation der Genexpression durch Methylierung spielt. Pathogene Varianten im CDKL5-Gen führen zur fehlerhaften Regulierung der Expression von verschiedenen Genen.

Desweiteren konnten später bei weiblichen und männlichen Patienten mit einer "kongenitalen Variante" des Rett-Syndroms bzw. auch bei Patientinnen mit Symptomen eines klassischen Rett-Syndroms (ohnepathogene MECP2-Variante) pathogene Varianten im FOXG1-Gen nachgewiesen werden. Patienten mit pathogenen FOXG1-Varianten zeigen u.a. eine mit schwerer Entwicklungsstörung einhergehende variable Klinik. In Genotyp-Phänotyp-Studien konnte gezeigt werden, dass bei dieser Patientengruppe immer eine schwere Mikrozephalie (-4 bis -6 Standardabweichungen) vorliegt.

Das FOXG1-Genprodukt ist ein Transkriptionsrepressor, der in Neuronen-Vorläuferzellen des sich entwickelnden Neuroepithels exprimiert wird. Aus bisher erhobenen Daten kann vorhergesagt werden, dass eine FOXG1-Haploinsuffizienz zu Mikrozephalie, einem dünnen Cortex mit abnormaler kortikaler Architektur und damit zu kognitiven und Entwicklungsdefiziten führt.

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