Mentale Retardierung, Entwicklungsstörung (Übersicht)

Dipl.-Biol. Uwe Heinrich, Dr. med. Imma Rost

Eine Intelligenzminderung, definiert als ein IQ von unter 70, hat eine Prävalenz von 1,5 bis 2%; frühere Angaben lagen bei 2 bis 3 %. Schwerere Formen mit einem IQ von < 50 haben eine Prävalenz von 0.3 bis 0,4% (Leonhard H). Jungen/Männer sind aufgrund X-chromosomaler Gene häufiger betroffen. Die Ursachen einer Intelligenzminderung sind vielfältig; genetische Faktoren sind aber zu mindestens 50% beteiligt. Häufig sind Komorbiditäten wie Verhaltensstörungen und/oder Epilepsien.

Eine eindeutige Diagnose ist für die Betroffenen und ihre Familien von großer Bedeutung, da bei genauer Kenntnis der Ursache einer Behinderung in der Regel die Abschätzung der Prognose möglich ist, ggf. individuellere Fördermaßnahmen eingeleitet werden können, auf weitere aufwendige diagnostische Maßnahmen zur Ursachenfindung verzichtet werden kann und Aussagen zu einem eventuellen Wiederholungsrisiko möglich sind. Bei nicht geklärter Ursache einer Intelligenzminderung muss für weitere Schwangerschaften ein empirisches Wiederholungsrisiko von ca. 8% angegeben werden.

Obwohl in den letzten Jahren eine zunehmende Anzahl neuer genetischer Syndrome mit einer Intelligenzminderung als Teilsymptom identifiziert werden konnte, bleibt die Ursache einer Intelligenzminderung nach wie vor bei einem Teil der Patienten ungeklärt.

Bei syndromalen Formen der Intelligenzminderung kann eine charakteristische Kombination an Fehlbildungen, kleineren äußeren Auffälligkeiten oder auch charakteristischen Verhaltensweisen eine Verdachtsdiagnose nahelegen, die dann mit einer Zieldiagnostik abgeklärt werden kann (z.B. Fragiles X, Rett-Syndrom, Angelman-Syndrom). Sehr viele Patienten zeigen aber eine uncharakteristische Symptomatik, die auch dem erfahrenen Pädiater oder klinischen Genetiker keine Diagnose ermöglicht. In dieser Situation war der diagnostische Ansatz bei Verdacht auf eine genetische Ursache seit jeher ein globaler, d.h. das gesamte Erbgut des Patienten wurde untersucht, aber im Laufe der Zeit mit einer immer besseren Auflösung, wodurch eine Vielzahl „neuer“ Ursachen definiert werden konnte. Am Anfang der Untersuchungen stand - und steht bei uns derzeit noch immer – die Chromosomenanalyse, bei der Fehlverteilungen ganzer Chromosomen, wie z.B. Trisomien, oder kleinerer Chromosomenanteile, wie z.B. partielle Trisomien, erfasst werden können. Ca. 15% der Entwicklungsstörungen sind durch lichtmikroskopisch erkennbare Chromosomenstörungen verursacht. Auch mit einer sehr guten in der Routinediagnostik erreichbaren Auflösung von 550 bis 600 Banden pro haploiden Chromosomensatz können allerdings Veränderungen, die 5-10 Mb unterschreiten, nicht erkannt werden. Daher wird als zweiter diagnostischer Schritt eine hochauflösende Chromosomenanalyse mittels chromosomalem Microarray (CMA) durchgeführt. Große Studien haben gezeigt, dass sog. Copy Number Variations (CNV), also submikroskopisch kleine Deletionen oder Duplikationen, für ca. 10 bis 15% der Fälle einer Intelligenzminderung bei unauffälliger Chromosomenanalyse verantwortlich sind. Dabei zeigt sich, dass solche CNV auch häufig bei Autismusspektrumstörungen gefunden werden, die ja sowohl isoliert als auch in Kombination mit einer Entwicklungsstörung auftreten.

Mit den erwähnten Untersuchungen bleiben aber immer noch ca. 60% der Ursachen von Entwicklungsstörungen ungeklärt.

Da Entwicklungsstörungen sehr oft sporadisch, d.h. als Einzelfall in der Familie auftreten, war es naheliegend, Neumutationen in Genen, die z.B. bedeutsam für die Entwicklung und Verschaltung von Neuronen sind, als häufige Ursache zu vermuten, zumal der Mensch eine hohe Neumutationsrate aufweist.

Mehrere Studien in den letzten Jahren, in denen Patienten mit Intelligenzminderung mittels neuer Hochdurchsatz-Techniken wie der Exom-Sequenzierung untersucht wurden, konnten bestätigen, dass dominante Neumutationen offenbar zu einem großen Teil zur Ursache der schweren (IQ< 50) Intelligenzminderung beitragen (z. B.Gillissen et al,  Vissers et al, de Ligt et al, Rauch et al). Während bei chromosomalen Trisomien das Risiko mit dem mütterlichen Alter steigt, nimmt die Rate an dominanten Neumutationen mit dem väterlichen Alter zu (Veltman JA et al). Bei den untersuchten Patienten wurden Varianten in verschiedenen Genen gefunden, wobei in der Studie von de Ligt et al. in 16% der Patienten eine kausative Mutation in einem bereits im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen beschriebenen Gen gefunden wurde, bei Rauch et al. in 35% der Patienten. Man geht daher nach diesen Studien davon aus, dass bis zu 50% der schweren, nicht-syndromalen Entwicklungsstörungen durch de novo Punktmutationen und kleine Indels verursacht werden, wobei eine große genetische Heterogenität zu beobachten ist. Mutationen in noch unbekannten bzw. nicht im Zusammenhang mit Entwicklungsstörungen bekannten Genen erfordern einen immensen Aufwand, einschließlich funktioneller Tests, um den ursächlichen Zusammenhang zu beweisen. Trotzdem wird die Exom-Sequenzierung zunehmend in der Routinediagnostik, vorwiegend als Trio-Analyse, eingesetzt, während die Genom-Sequenzierung noch weitgehend auf die Forschung beschränkt ist.

Unter Anwendung des Next Generation Sequencing (NGS) ist also also davon auszugehen, dass ein weiterer Anteil von wahrscheinlich ca. 30% der bisher ungeklärten schweren Entwicklungsstörungen ursächlich definiert werden kann. Die diagnostische Vorgehensweise kann daher wie im Diagramm dargestellt, verlaufen:

Derzeit erfolgt die Abklärung einer nicht-syndromalen Entwicklungsstörung als Stufendiagnostik mit Chromosomenanalyse und, bei unauffälligen Befund, mit chromosomalem Microarray (CMA). Ggf. kann noch eine molekulargenetische Untersuchung, z.B. zum Ausschluß eines Fragilen X-Syndroms oder Angelman-Syndroms erfolgen.

Harripaul et al. 2017, Cold Spring Harb Perspect Med 7:a026864 / Vissers et al. 2016, Nat Rev Genet 17:9 / Gillissen et al. 2014, Nature 511:344 / Musante et al. 2014, Trends in Genetics 30(1):32 / de Ligt, J et al. 2012, NEJM 367:1921 / Rauch A. et al. 2012, Lancet 380:1674 / Sharp RR 2011, Genet Med 13:191 / Cooper GM et al. 2011, Nat Genet 43:838 / Topper S et al. 2011, Clin Genet 80:117 / Vissers L et al. 2010, Nat Genet 42:1109 / Heinrich et al. 2009, J Lab Med 33:255 / Fan et al. 2007, Hum Mutat 28:1124 / Rauch et al. 2006, Am J Med Genet 140A:2063 / Rost and Klein 2005, J Lab Med 29:152 / Inlow and Restifo 2004, Genetics 166:235 / Battaglia and Carey 2003, Am J Med Genet 117C:3 / Leonhard H. et al. 2002, Ment Retard Dev Disabil Res Rev 8:117, 2002 / Curry et al. 1997, Am J Med Genet 72:46