Kollagen 4-assoziierte intrazerebrale Blutungen beziehen sich hauptsächlich auf Porenzephalien, Hohlräume im Gehirn, die oft im Kleinkindalter auftreten und zu Symptomen wie Zerebralparese und Epilepsie führen können. Beide Typen (Porenzephalie Typ 1 und 2) sind durch pathogene Varianten in den Genen COL4A1 und COL4A2 bedingt, die für Ketten des Typ IV-Kollagens kodieren, einem Hauptbestandteil der Basalmembran.
Kollagen 4-assoziierte intrazerebrale Blutungen umfassen im Wesentlichen Porenzephalien. Als Porenzephalie wird eine umschriebene, intrazerebrale Bildung von Hohlräumen unterschiedlichen Ausmaßes bezeichnet, die von abnormer polymikrogyrierter grauer Substanz begrenzt sein können. Typischerweise manifestiert sich die Krankheit im Kleinkindalter. Häufigstes Symptom ist eine hemiplege Zerebralparese. Häufig haben die Patienten eine Epilepsie. Da die Lokalisation der Porenzephalie in der Regel mit dem Versorgungsgebiet einer einzelnen Hirnarterie zusammen fällt, wird als Ursache der Läsion ein ischämischer Insult in der Mitte der Schwangerschaft angenommen. Die meisten Fälle sind sporadisch. Die familiäre Porenzephalie ist sehr selten und wird autosomal-dominant vererbt. Die Penetranz ist nahezu vollständig, allerdings mit hoher Variabilität im Manifestationsalter und klinischer Symptomatik, auch innerhalb einer Familie. Die Prävalenz ist nicht bekannt, bisher sind etwa 100 Familien beschrieben.
Die häufigere Form der Porenzephalie, Typ 1 (POREN1) oder auch enzephaloklastisch bezeichnet, tritt in der Regel unilateral auf und manifestiert sich in Form von fetalen, vaskulären Okklusionen. Die seltenere Form der Porenzephalie, Typ 2 (POREN2) oder Schizenzephalie, tritt dagegen meistens symmetrisch auf und stellt einen Arrest in der Entwicklung der cerebralen Ventrikel dar. Pathogene Varianten im COL4A1-Gen sind sowohl die Ursache der autosomal-dominanten Porenzephalie Typ 1 (POREN1), aber darüber hinaus auch die Ursache einer Gruppe von Erkrankungen mit klinisch überlappender Symptomatik wie Schizenzephalie, familiäre vaskuläre Leukenzephalopathie, zerebrale Mikroangiopathie mit Hämorrhagie, Schlängelung der Netzhautarterien, Hereditäres Angiopathie-Nephropathie-Aneurysmen-Muskelkrampf-Syndrom (HANAC) und Walker-Warburg-Syndrom. Pathogene Varianten im COL4A2-Gen sind die Ursache der autosomal-dominanten Porenzephalie Typ 2 (POREN2).
Die Gene COL4A1 und COL4A2 codieren für die α1- bzw. α2-Kette des Typ IV-Kollagens, dem Hauptbestandteil der Basalmembran. Verschiedene Gewebe- und Entwicklungs-spezifisch exprimierte Isoformen von Typ IV-Kollagen führen zu einer Heterogenität der Zusammensetzung der Basalmembran, wobei ein α1α1α2 (IV)-Trimer am weitesten verbreitet ist, während α3α4α5 (IV)- und α5α5α6 (IV)-Trimere gewebespezifischer sind. Die meisten beschriebenen COL4A1-Varianten sind in den Exons 24 bis 49 lokalisiert und betreffen Glycin-Substitutionen innerhalb der Tripel-Helix der α1-Kette des Typ IV-Kollagens, wodurch die Ausbildung und Stabilität der α1α1α2 (IV)- Tripel-Helices gestört wird. Daneben sind auch vereinzelt Nonsense-Varianten, frameshift-Varianten, sowie eine 13.6 Mb Mikrodeletion und eine 8.1 Mb Duplikation im Bereich von Chromosom 13q34 beschrieben, die jeweils das komplette COL4A1-Gen beinhaltet. COL4A2-Varianten betreffen ebenfalls vorwiegend Glycin-Substitutionen innerhalb der Tripel-Helix der α2-Kette des Typ IV-Kollagens.
Jeanne et al. 2017, Matrix Biol 57-58:29 / Plaisier and Ronco in: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews (Updated 2016 Jul 7) / Meuwissen et al. 2015, Genet Med 17:843 / Chassaing et al. 2014, Clin Genet 86:326 / Yoneda et al. 2013, Ann Neurol 73:48 / Verbeek et al. 2012, Eur J Hum Genet 20:844 / Gould et al. 2005, Science 308:1167
letzte Aktualisierung: 4.11.2023