Die CLL wird nach der WHO-Nomenklatur als leukämisches, lymphozytisches Lymphom bezeichnet. Die CLL ist durch eine progressive Lymphozytose charakterisiert, die durch die klonale Akkumulation von CD5+ und CD19+ B-Zellen im peripheren Blut, Knochenmark und den lymphoiden Organen bedingt ist. Mit einer Inzidenz von 3:100.000/Jahr gehört die CLL zu den häufigsten Leukämieformen. Es sind vor allem ältere Menschen betroffen, wobei der Verlauf heterogen ist. Während bei ca. 80% der neu diagnostizierten Fälle die Erkankung schleichend verläuft, kommt es bei 20% der Patienten zu einem fortschreitend-aggressiven Verlauf. Anhand der Stadieneinteilung nach Rai und Binet, welche als Basis für Diagnose und Klassifikation einer CLL gilt, kann der Verlauf nicht vorhergesagt werden. Neben der Basisdiagnostik wie Differentialblutbild, Zytochemie und Immunphänotypisierung spielen inzwischen auch genetische Marker eine bedeutsame Rolle bei der Prognoseabschätzung.
Aus molekularbiologischer Sicht sind hier zwei Aspekte von besonderer Bedeutung:
- Erworbene, genomische Aberrationen, die möglicherweise an der Krankheitsentstehung beteiligt sind bzw. deren Verlauf bestimmen,
- Mutationsstatus der variablen Anteile der Immunglobulin-Schwerketten-Gene (IgVH)
Während mit der konventionellen Chromosomenbänderungsanalyse in 40-50% der CLL-Fälle spezifische chromosomale Veränderungen detektiert werden, können mittels FISH an Interphasen in mehr als 80% der CLL-Patienten Veränderungen gefunden werden. Die häufigste Veränderung ist mit 40-60% die Deletion der Bande 13q14. Sie enthält die Micro-RNAs miR15a und miR16-1 und ist als alleinige Veränderung mit einem günstigen Krankheitsverlauf assoziiert. Eine Trisomie 12 (Häufigkeit 15-30%) sowie ein normaler Karyotyp sind mit einem intermediären Verlauf assoziiert. Deletionen der Region 11q22.3 (Häufigkeit 15-20%), die das Gen ATM enthält, und der Region 17p13 (Häufigkeit ca. 10%), die das Gen TP53 betrifft, sind mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert. Weiterhin können in etwa 10% der Patienten TP53-Mutationen detektiert werden, die ebenso wie eine 17p13-Deletion mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind. Patienten mit einer Deletion 17p13 bzw. TP53-Mutation zeigten sich zudem resistent gegenüber einer Standard-Chemotherapie mit Purin-Nukleosid-Analogen (z.B. Fludarabin) oder aliphatischen Wirkstoffen (z.B. Chlorambucil). Studien deuten darauf hin, dass diese auf eine Therapie mit Alemtuzumab allein oder in Kombination mit anderen antileukämischen Wirkstoffen ansprechen. Zytogenetische Veränderungen können im Verlauf der Erkrankung hinzukommen, so dass eine regelmäßige Kontrolle mittels FISH anzuraten ist.
Weiterhin finden sich in ca. 11% der CLL-Patienten Mutationen im NOTCH1-Gen. Diese Patienten haben häufig einen unmutierten IgVH-Mutationsstatus, eine hohe Expression von CD38 und ZAP-70 oder eine Trisomie 12. Vor allem Patienten mit Binet A und B und NOTCH1-Mutation zeigen eine verkürzte Zeit bis zum Behandlungsbeginn. Zusätzlich besteht ein erhöhtes Risiko der Transformation in ein DLBCL.
Ein weiterer wichtiger genetischer Marker ist der IgVH-Mutationsstatus. Normale B-Zellen haben unterschiedliche Rezeptoren, die in der Lage sind, jedes mögliche Antigen zu erkennen. Diese Vielfalt der Immunglobulin-Schwerketten (IgH) entsteht durch die Kombination aus einem der etwa 51 V-Elemente (Variability) mit einem der 27 D-Elemente (Diversity) und einem von sechs J-Elementen (Joining). Nach der somatischen Rekombination wird durch das Einfügen somatischer Mutationen in die IgVH-Sequenz die Variabilität der Antikörper noch weiter erhöht. Die An- bzw. Abwesenheit dieser somatischen Mutationen in der IgVH-Region kann diagnostisch zur Unterscheidung von zwei Entitäten der CLL genutzt werden. Eine B-CLL gilt als unmutiert, wenn ≥ 98% Homologie in IgVH zur entsprechenden Keimbahnsequenz auftritt. Während die hypermutierte Form der B-CLL mit einer günstigen Prognose assoziiert ist, ist die unmutierte Form mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Der IgVH-Status besteht bereitszu Beginn der Erkrankung und verändert sich in deren Verlauf nicht. Eine Ausnahme bildet die B-CLL, die das IgVH3-21 Gensegment verwendet. Trotz somatischer Mutationen wird in diesen Fällen ein aggressiver Krankheitsverlauf mit einer kurzen Überlebenszeit beobachtet. Als Ersatzmarker für den IgVH-Mutationsstatus gelten die ZAP70-Expression und die CD38-Expression (s.Kapitel Immunbiologie), wobei die Korrelation nicht absolut ist.
Basisdiagnostik CLL (s. auch Kapitel Immunbiologie)
- Differentialblutbild (Morphologie)
- Zytochemie
- Immunphänotypisierung
