Bei der "hoch aktiven antiretroviralen Therapie" (HAART) werden parallel mehrere Medikamente kombiniert verabreicht, um den Therapieerfolg zu optimieren. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer HIV-Therapie ist auch von der genetischen Disposition des Patienten abhängig. Polymorphismen in den Genen, die mit den Wirkstoffen interagieren, spielen dabei eine wichtige Rolle.
CYP2D6 ist am Metabolismus des Wirkstoffs Ritonavir beteiligt, der in Kombinationspräparaten (z.B. Lopinavir/Ritonavir) zur Inhibition des CYP3A4-Enzyms eingesetzt wird. Dadurch wird ein zu rascher Abbau des Präparats verhindert. Bei Vorhandensein einer CYP2D6-Genamplifikation (CYP2D6*XN-Allel) ist die Expression des Enzyms erhöht und der Metabolismus von CYP2D6-Substraten wie Ritonavir erhöht. Dadurch kann die Wirksamkeit der Kombinationstherapie Lopinavir/Ritonavir (z.B. Kaletra) verringert sein. Innerhalb der kaukasischen Bevölkerung beträgt der Anteil der "ultraschnellen Metabolisierer" ca. 2-5%.
CYP3A4 ist am Metabolismus von Protease-Inhibitoren wie Lopinavir, Ritonavir oder Saquinavir beteiligt. Die Aktivität des Enzyms weist eine sehr hohe interindividuelle Varianz auf und wird zudem von vielen Stoffen gehemmt oder induziert. Im CYP3A4-Gen sind verschiedene genetische Varianten bekannt, die mit einer veränderten Enzymaktivität assoziiert sind. Die Allele CYP3A4*8, *11, *13, *16, *17 und *20 sind mit einer herabgesetzten Enzymaktivität assoziiert. Die Frequenz der meisten varianten CYP3A4-Allele ist in der kaukasischen Bevölkerung gering (ca. 2%).
Das ABCB1-Gen (MDR1) kodiert für das P-Glycoprotein (PGP), welches integraler Bestandteil der Zellmembran ist. PGP vermittelt als Effluxtransporter den energieabhängigen Transport von Substraten aus der Zelle. Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Ritonavar, Saquinavir, Atanazavir) oder NNRTIs (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sind PGP-Substrate. Einige Studien zeigen eine Korrelation der Sequenzvariante c.3534C>T im ABCB1-Gen mit den Plasmaspiegeln verschiedener Wirkstoffe. Die Daten werden in der Literatur kontrovers diskutiert, so dass die klinische Relevanz von Poylmorphismen im ABCB1-Gen derzeit nur unzureichend geklärt ist. Induktion und Inhibition des ABCB1-Gens durch Arzneimittel, Phytopharmaka und Lebensmittel können eine wichtige Rolle für die PGP-Expression spielen, wodurch die Transportkapazität für Substrate beeinflusst werden kann. HIV-Medikamente sind Induktoren und Inhibitoren des P-Glycoproteins.
Auch die Polymorphismen in den Genen der Co-Rezeptoren CCR5, CCR2, CX3CR1 und CXCR4 sowie deren Liganden (z.B. SDF-1) spielen für den Therapieverlauf eine Rolle. Die Häufigkeit des CCR5-D-32 Bp-Allels ist bei HIV-1-Infizierten deutlich geringer als bei Kontrollpersonen. Ist das Deletions-Allel allerdings in HIV-1-Infizierten nachweisbar, ist dies mit einem besseren Ansprechen auf HAART assoziiert (eigene Daten, Brien and Dean, 1998)
