Dr. med. Margret Götz-Sothmann, Dr. med. Imma Rost

Genetik ist die Wissenschaft, die sich mit der Struktur- und Funktionsanalyse von Genen und den Gesetzmäßigkeiten der Vererbung befasst. Durch neue Erkenntnisse und Untersuchungsmethoden hat sie sich zueinem zentralen Gebiet in der Medizin entwickelt. Aufgrund der Tatsache, dass nahezu alle Krankheitenauf einer genetischen Basis, einer genetischen Disposition beruhen und der Möglichkeit, auch kleinste Veränderungenim menschlichen Genom zu erkennen, hat die genetische Diagnostik eine neue Dimension gewonnen.In gleichem Maß nimmt die Bedeutung der genetischen Beratung in der Präventiv-medizin zu.Aufgabe der genetischen Beratung ist, sich im Rahmen eines Kommunikationsprozesses mit dem individuellen Problem zu befassen, das durch eine genetische Belastung entsteht. Ihr Inhalt ist, über Diagnose, Krankheitsverlauf und mögliche Therapie zu informieren, über die Vererblichkeit der Erkrankung und das Wiederholungsrisiko aufzuklären und über die Möglichkeit prä- und postnataler zytogenetischer und molekulargenetischer Untersuchungen zu unterrichten. Unverzichtbare Basis hierfür sind Informationen des beratenden Arztes über die präzise Diagnose, die Familien-anamnese, den Stammbaum über drei Generationen und bereits erhobene medizinische Befunde. Bei seltenen oder unklaren Dysmorphie-Syndromen wird mit Hilfe einer ausführlichen körperlichen Untersuchung und Dokumentation versucht, die Erkrankung im Vergleich mit Syndrom-Datenbanken einzuordnen. Ziel der immer freiwillig in Anspruch genommenen genetischen Beratung ist die eigenverantwortliche Entscheidungsfähigkeit des/der Ratsuchenden in Bezug auf Lebens- oder Familienplanung und persönliche Krankheitsprophylaxe. Genetisch bedingte Leiden nehmen in allen Bereichen der Medizin einen so hohen Stellenwert ein, dass das Wissen über die Genetik eine entscheidende Voraussetzung für die prophylaktische und familienberaterische Tätigkeit des Arztes ist. 3% aller Kinder kommen mit einer genetisch bedingten Krankheit, Fehlbildungoder Behinderung zur Welt; schließt man die spätmanifesten Krankheiten ein, so erhöht sich die Zahl auf 7–8%. Immer dann, wenn sich Anhaltspunkte für ein genetisch bedingtes Risiko ergeben, muss der Betroffene über die Möglichkeit der genetischen Beratung aufgeklärt werden. Sie ist Teil der Krankenversorgung, die ärztlichen Kosten werden durch die Krankenversicherung abgedeckt.

Die Schwerpunkte der genetischen Beratung sind:

1. die genetische Familienberatung
2. die individuelle genetische Beratung

Bei der genetischen Familienberatung ist die Gesundheit zukünftiger Kinder das zentrale Thema. Die häufigsten Fragestellungen sind:

• Erkrankung oder Fehlbildung bei den Partnern oder nahen Verwandten
• Geburt eines Kindes mit Krankheit, Fehlbildung oder Entwicklungsrückstand
• Eine durch Virusinfekt, Medikamente, Strahlen, Suchtmittel belastete Schwangerschaft
• Erhöhtes Alter der Mutter
• Mehrere Fehl- oder Totgeburten
• Fertilitätsstörungen
• Blutsverwandtschaft der Partner

Bei der individuellen genetischen Beratung geht es um eine Erkrankung oder ein Erkrankungsrisiko des Ratsuchenden selbst. Voraussetzung für ein sinnvolles therapeutisches Vorgehen ist auch hier die Kenntnis der Diagnose. Die häufigsten Problemstellungen sind:

• Chromosomenaberrationen; 
• Leiden, die auf der Mutation eines Gens beruhen (siehe Molekulargenetik, monogene Erkrankungen) und unterschiedliche Erbgänge aufweisen 
   (dominant, rezessiv, geschlechtsgebunden);
• Multifaktoriell bedingte Erkrankungen, deren Ursache in einem Zusammenspiel von Genen und Umwelt liegt, z.B. Atherosklerose, Bluthochdruck, Osteoporose, Thrombophilie, Diabetes, Tumorerkrankungen  (Risikoallele, SNPs, Polymorphismen).

Mit Hilfe der rasant sich weiterentwickelnden Technologien ist es möglich geworden, die Feinstruktur der Chromosomen zu erkennen, die Position von Genen auf einem Chromosom zu bestimmen, Gene zu isolieren und ihre Bausteine zu analysieren. Mit der Verfeinerung zytogenetischer Unter-suchungsmethoden und neuer molekularbiologischer Techniken können zunehmend mehr Erkrankungen und genetische Anlagen pränatal, postnatal, auch präsymptomatisch diagnostiziert werden. Jegliche genetische Diagnostik setzt die informierte Zustimmung (Informed Consent) voraus. Daher sollte immer eine genetische Beratung vorausgehen, die dem Ratsuchenden hilft, unbeeinflusst eine individuelle Entscheidung finden zu können.

Das seit 1. Februar 2010 geltende Gendiagnostik-Gesetz (GenDG) verlangt eine genetische Beratung bei jeder pränatalen und prädiktiven genetischen Diagnostik vor der Untersuchung und nach der Befundmitteilung. Jegliche genetische Diagnostik setzt neben dem Angebot der genetischen Beratung eine schriftliche Einwilligungserklärung des Ratsuchenden voraus. Der Aufklärung durch den verantwortlichen Arzt vor der Einwilligung misst das GenDG daher hohe Bedeutung zu. Dabei muss der verantworliche Arzt keine genetische Beratung durchführen, sondern diese ggf. empfehlen und veranlassen. (siehe Richtlinie der GeKo zur genetischen Beratung)

Das seit 1. Januar 2010 geltende Gesetz zur Änderung des Schwangerschaftskonfliktgesetzes hat bei pathologischen Befunden in der Pränataldiagnostik die Verpflichtung des aufklärenden Arztes aufgenommen, der Schwangeren eine vertiefende psychosoziale Beratung sowie den Kontakt zu Selbsthilfegruppen oder Behindertenverbänden anzubieten. Zwischen der Mitteilung der Diagnose und einer Indikationsstellung zum Schwangerschaftsabbruch nach § 218b Abs. 1 StGB muss eine Frist von drei Tagen liegen. Von der Schwangeren muss eine schriftliche Bestätigung über das Abgebot der vertiefenden Beratung bzw. den Verzicht darauf eingeholt werden.

Problematisch ist im Fall der pränatalen und der prädiktiven Diagnostik der Umgang mit pathologischen Befunden. Die Möglichkeit eines Schwangerschafts-abbruchs und das Wissen um eine bedrohliche Erkrankung, die nach Jahren oder Jahrzehnten auftreten wird, führt immer in ethische Grenzbereiche. Wie soll mit diesem Wissen, dem Recht auf Nicht-Wissen umgegangen werden? Dies sind Fragen, die ein wesentlicher Teil der genetischen Beratung sind. Problemlösungen ergeben sich entsprechend der persönlichen Situation, der Weltanschauung, der religiösen und ethischen Vorstellung der Betroffenen, sie dienen ausschließlich ihrem Interesse und dem ihrer Familien. 

Indikationen für die pränatale Diagnostik:

• Auffälliger Ultraschall mit V.a. eine Chromosomenstörung;
• Erhöhtes Alter der Mutter (das Risiko für eine Chromosomenstörung steigt von 1% im Alter von 35 Jahren auf 10% im Alter von 46 Jahren);
• Vorangegangenes Kind mit Chromosomenstörung (Wiederholungsrisiko ca. 1%);
• Balancierte Chromosomenaberration bei einem Elternteil (Häufigkeit 1:500; Risiko für unbalancierte Aberrationen bei Kindern);
• Monogen bedingte Leiden, die molekulargenetisch diagnostiziert werden können;
• Schwere, multifaktoriell bedingte Fehlbildungen (Wiederholungsrisiko etwa 5%).

Indikationen für die Chromosomenanalyse: 

• Körperliche und/oder geistige Entwicklungsverzögerung;
• Fehlbildungen und/oder Dysmorphiezeichen;
• Vorangegangene Fehlgeburten ohne gynäkologische Ursache.

Indikationen für die postnatale Array-CGH:

• Entwicklungsstörung und normale Chromosomenanalyse;
• multiple Dysmorphiezeichen mit normaler Chromosomenanalyse;
• multiple Fehlbildungen;
• Fehlbildungen oder schwere Funktionsstörungen des Gehirns;
• Autismus.

Im Rahmen der pränatalen Diagnostik kann eine Array-CGH zur Abklärung neu erstandener chromosomaler Strukturaberrationen oder bei auffälligem Ultraschall und unauffälliger Chromosomenanalyse indiziert sein.

Indikationen zur molekulargenetischen Diagnostik:

• Bestätigung einer klinischen Verdachtsdiagnose;
• Klärung der Überträgereigenschaft bei monogenen Erkrankungen;
• Klärung der Pathogenese einer Erkrankung vor prophylaktischen oder therapeutischen  Maßnahmen.

Bei klinisch und genetisch heterogenen Erkrankungen werden bereits Hochdurchsatzmethoden (Next Generation Sequencing) zur gleichzeitigen Unter-suchung mehrerer oder vieler Gene eingesetzt. Dabei können Informationen anfallen, nach denen nicht gefragt wurde. Wie mit solchen Zusatzinformationen umgegangen werden soll muss im Einzelfall mit der ratsuchenden Person geklärt werden und kann zukünftig wichtiger Bestandteil der genetischen Beratung im Vorfeld sein.  

Dr. med. Imma Rost

Autosomal-dominanter Erbgang

(z. B. Marfan-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, familiäre Hypercholesterinämie) 

Bei autosomal-dominant vererbten Erkrankungen liegt das betroffene Gen auf einem Autosom (nicht dem X- oder Y-Chromosom), d.h. die Erkrankung tritt in beiden Geschlechtern auf. Die Mutation wirkt dominant, d.h. das unveränderte Gen reicht nicht aus, um die Wirkung des mutierten zu kompensieren. Heterozygote, also Träger eines mutierten Allels, werden daher Symptome der Erkrankung zeigen. Das mutierte Allel wird an die Hälfte der Nachkommen weitervererbt, somit liegt das Wiederholungsrisiko bei 50%. Der Grad der Merkmalsausprägung kann auch innerhalb einer Familie unterschiedlich sein; man spricht dann von einer variablen Expressivität. Bei einigen dominant vererbten Erkrankungen liegen Symptome nicht bei allen Mutationsträgern vor; in diesem Fall liegt eine unvollständige Penetranz vor. Die Ursachen einer unvollständigen Penetranz können einerseits modifizierende Gene oder auch exogene Faktoren sein; sie sind aber größtenteils nicht bekannt. Homozygotie beim autosomal-dominanten Erbgang ist selten. Es gibt Beispiele für eine deutlich schwerere Ausprägung bei Homozygotie, die bereits intrauterin letal wirken kann (z.B. Osteogenesis imperfecta) und für eine gleich schwere Ausprägung wie z.B. die Chorea Huntington. Auch die Art der Mutationswirkung (z.B. Haploinsuffizienz, „Gain of Function“ oder ein dominant-negativer Effekt) beeinflussen den Phänotyp. Die Charakteristika der autosomal-dominanten Vererbung lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Träger des mutierten Allels geben es an die Hälfte ihrer Nachkommen weiter;
• beide Geschlechter können von der Erkrankung in gleicher Weise betroffen sein;
• bei Nachkommen gesunder Familienmitglieder tritt die Erkrankung nicht auf (Ausnahme: unvollständige Penetranz, Keimzellmosaik oder spontane Neumutation).

Ein anschauliches Verfahren, um den Vererbungsmodus von Erkrankungen mit Mendelscher Vererbung darzustellen, ist das Punnett-Quadrat, bei dem die Kombinationsmöglichkeiten der elterlichen Keimzellen zusammengestellt werden.

Für die Genetische Beratung spielt zum einen die Berücksichtigung der variablen Expressivität bei autosomal-dominanten Erkrankungen eine Rolle, zum anderen die unvollständige Penetranz. Für die Risikoberechnung bei unvollständiger Penetranz kann das Bayes’sche Theorem Anwendung finden. Damit können Informationen über Wahrscheinlichkeiten kombiniert und zu einem Wert (a posteriori-Wahrscheinlichkeit) zusammengefasst werden.

Wie die altersabhängige Penetranz, z.B. bei der Chorea Huntington, die Erkrankungswahrscheinlichkeit mit Hilfe des Bayesschen Theorems modifizieren kann, soll am folgenden Beispiel verdeutlicht werden:

Eine 45-jährige, klinisch gesunde Frau fragt nach ihrem Risiko, an Chorea Huntington zu erkranken, da ihre Mutter an dieser Krankheit verstorben ist. Eine direkte molekulargenetische Diagnostik möchte sie zunächst nicht durchführen lassen. Da die Mutter erkrankt war, muss diese eine Mutation im Huntingtin-Gen getragen und diese mit einer Wahrscheinlichkeit von ½ an ihre Tochter vererbt haben. Die a priori- Wahrscheinlichkeit, Mutationsträgerin zu sein und somit zu erkranken, beträgt also ½ oder 50%. Die Chorea Huntington wird meist zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr manifest. Im Alter von 45 Jahren sind bereits 43% der Mutationsträger erkrankt. Die konditionelle Wahrscheinlichkeit, mit 45 Jahren noch gesund zu sein, liegt also bei 57%. Die kombinierte Wahrscheinlichkeit ergibt sich aus dem Produkt der a priori- und der konditionellen Wahrscheinlichkeit, die a posteriori- Wahrscheinlichkeit aus der Division der kombinierten Wahrscheinlichkeit durch die Summe der kombinierten Wahrscheinlichkeiten. Im vorliegenden Beispiel reduziert die Tatsache, dass die Ratsuchende mit 45 Jahren noch gesund ist, die Erkrankungswahrscheinlichkeit von a priori 50% auf a posteriori 36%.

Autosomal-rezessiver Erbgang

Rezessiv bedeutet, daß sich ein Phänotyp nur dann ausprägt, wenn beide Allele des verursachenden Gens mutiert sind. Heterozygote Anlageträger sind gesund, homozygote erkrankt. Von Compound-Heterozygotie spricht man, wenn auf beiden Allelen zwei unterschiedliche Mutationen vorliegen. Gesunde Eltern eines Kindes mit einer autosomal rezessiv vererbten Erkrankung sind Anlageträger, weshalb in jeder weiteren Schwangerschaft ein Wiederholungsrisiko von 25% besteht. 50% ihrer Kinder sind ebenfalls gesunde Anlageträger, 25% tragen kein mutiertes Allel. Diese Allelkombinationen können wiederum mit dem Punnett-Quadrat abgeleitet werden.

In der Genetischen Beratung muß oft die Frage beantwortet werden, wie hoch das Erkrankungsrisiko für Kinder eines ratsuchenden Paares ist, wenn in einer der Familien eine autosomal-rezessive Erkrankung aufgetreten ist. 

In dem nachfolgenden Beispiel möchte das ratsuchende Paar wissen, wie groß die Wahrscheinlichkeit ist, dass es ein an Cystischer Fibrose erkranktes Kind bekommt. Es ist bekannt, dass der Bruder der Ratsuchenden erkrankt ist, d.h. beide Eltern müssen Anlageträger sein. Eine weitere Schwester ist klinisch gesund. Für beide Schwestern beträgt das Risiko, Anlageträger zu sein, 2:3, da im Punnett-Quadrat die Möglichkeit Anlageträger + erkrankt ausscheidet. Für den Partner beträgt die Wahrscheinlichkeit, Anlageträger zu sein bei einer Häufigkeit der Erkrankung von 1:2.000 nach Berechnung durch das Hardy-Weinberg-Gesetz (s. unten) 0,044. Das entspricht in etwa der Häufigkeit von CF-Anlageträgern in der westlichen Bevölkerung von 1:23.

Für den Fall, daß zwar die Häufigkeit (= die homozygot Betroffenen) einer autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung bekannt ist, nicht aber die Heterozygotenfrequenz, kann das Hardy-Weinberg-Gesetz Anwendung finden. Es beschreibt unter bestimmten Bedingungen (z.B. dass der Genotyp die Partnerwahl nicht beeinflusst), ein Populationsgleichgewicht. Es wird mit der Formel (p+q)² = p²+2pq+q²=1 beschrieben, wobei p für die Häufigkeit des Wildtypallels, q für die Häufigkeit des seltenen (mutierten) Allels steht. Dann steht q² für die Häufigkeit der Erkrankung und √ q² für q, also die Genhäufigkeit. Da bei seltenen Erkrankungen die Häufigkeit des Wildtypallels p = 1 gesetzt werden kann, ergibt sich die Formel 2pq = 2 x 1 x √ q². Bei einer Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von 1:10.000 vorkommt (in Deutschland z.B. die Phenylketonurie), kann damit die Heterozygotenfrequenz bestimmt werden:

• die Häufigkeit q² = 1/10.000,
• die Genfrequenz q = 1/100.
• die Heterozygotenfrequenz 2pq ist daher 2 x 1/100 = 2/100 = 1/50.

Jeder fünfzigste in der deutschen Bevölkerung ist somit Anlageträger für die Phenylketonurie.

Eine weitere Risikoabschätzung in der Genetischen Beratung betrifft Paare, die blutsverwandt sind. Für die häufigste Situation, die Ehepartner sind Cousin und Cousine 1. Grades, gilt, dass sie ein gemeinsames Großelternpaar und daher 1/8 ihrer Gene gemeinsam haben. Damit stellt sich in der Genetischen Beratung eines konsanguinen Paares mit einer rezessiv vererbten Erkrankung in der Familie die Frage, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein Kind die Mutation aus beiden Familienzweigen erbt und erkrankt. Im Beispiel der Cystischen Fibrose in der folgenden Abbildung seien die ratsuchenden Ehepartner Cousin und Cousine 1. Grades. In diesem Fall hat der Ehemann nicht die Carrier-Wahrscheinlichkeit der Allgemeinbevölkerung von 1/23, sondern von 1/4, da er ja auch mit dem Erkrankten verwandt ist. Somit errechnet sich ein Risiko von 1/24 für erkrankte Kinder.

X-chromosomal-rezessiver Erbgang

(z. Hämophilie A, Muskeldystrophie Duchenne/ Becker, Diabetes insipidus renalis)

X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankungen manifestieren sich im männlichen Geschlecht, da Männer nur ein X-Chromosom besitzen (Hemizygotie) und somit eine Mutation in einem X-chromosomalen Gen nicht kompensieren können. Bei einer Frau kann eine X-rezessive Erkrankung dann auftreten, wenn sie auf beiden X-Chromosomen ein mutiertes Allel geerbt hat, was sehr selten der Fall ist, oder falls sie in dem Gewebe oder Organ, in dem sich die Erkrankung manifestiert, eine einseitige (non-random) X-Inaktivierung zugunsten des mutationstragenden X-Chromosoms hat. Dies kommt z.B. beim OTC (Ornithin-Transcarb-amylase)-Mangel vor, bei dem auch Anlageträgerinnen Symptome bei Eiweißbelastung zeigen können. Die Charakteristika X-chromosomal-rezessiver Vererbung sind:

• ein betroffener Mann vererbt die Mutation an alle seine Töchter, die damit Konduktorinnen sind,
• es gibt keine Vater-Sohn-Übertragung,
• Kinder einer Konduktorin erben die Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von  50%, Mädchen mit der Mutation sind damit wiederum    Konduktorinnen, Jungen mit der Mutation erkranken,
• obligate Überträgerinnen sind meist klinisch unauffällig oder zeigen abgeschwächte Symptome,
• betroffene männliche Familienmitglieder sind über Frauen miteinander verwandt.

Die Aufteilung der Allele kann wie bei den anderen Erbgängen aus dem Punnett-Quadrat abgeleitet werden. In Fällen, in denen eine molekulargenetische Diagnostik nicht durchgeführt werden kann oder soll, ist eine Risikoberechnung mit dem Bayes’schen Theorem möglich.

Auch beim X-chromosomal rezessiven Erbgang ist die Berücksichtigung des Keimzellmosaiks wichtig. Bei der Muskeldystrophie Duchenne  ist aufgrund empirischer Daten von einem ca. 10 %igen Wiederholungsrisiko aufgrund eines Keimzellmosaiks auszugehen, wenn eine Mutter einen erkrankten Sohn hat und bei ihr die krankheitsverursachende Mutation nicht nachweisbar ist.