LQTS ist eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung, die durch eine verlängerte ventrikuläre Repolarisation charakterisiert ist. Im Langzeit-EKG lässt sich eine verlängerte frequenz-korrigierte QT-Zeit (QTc) von 440 bis >500 ms nachweisen. In Abhängigkeit von der QTc kommt es zu Arrhythmien, die zu Bewusstlosigkeit und plötzlichem Herztod führen können. Die 10-Jahres-Mortalität beträgt unbehandelt 50%. Man unterscheidet die häufige autosomal-dominante Romano-Ward- (RW) und die sehr seltene rezessive Jervell-Lange-Nielsen-Form (JLN). Die Prävalenz des LQTS in der kaukasischen Bevölkerung ist mindestens 1:2.500.
In ca. 75% der klinisch gesicherten Fälle können Mutationen in einem von fünf myokardialen Ionenkanal-Genen nachgewiesen werden. Diese kodieren für repolarisierende Kalium-Kanäle (KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2) sowie einen Natrium-Kanal (SCN5A). Die molekulare Klassifikation und Nomenklatur (LQTS Typ 1-12) orientiert sich hierbei an den betroffenen Genen: - KCNQ1 (LQTS Typ 1; 48 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert einen spannungsabhängigen kardialen Kalium-Kanal. Mutationen mit dominanter oder rezessiver Ausprägung (RW- und JLN-Form) sind beschrieben. Individuen mit Mutationen im KCNQ1-Gen zeigen meist frühzeitig einen deutlich ausgeprägten Phänotyp mit einem hohen Risiko für kardiale Ereignisse.
- KCNH2 (LQTS Typ 2; 31 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert einen weiteren K+-Kanal. Es besteht ein hohes Risiko für kardiale Ereignisse. Es handelt es sich um RW-Formen.
- SCN5A (LQTS Typ 3; 18 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert einen kardialen Natrium- Kanal. Im Gegensatz zu Typ 1 sind kardiale Ereignisse im Zusammenhang mit SCN5A-Mutationen seltener, die Letalität ist jedoch fünffach höher. Klinisch tritt LQTS Typ 3 als RW-Form auf.
- KCNE1 (LQTS Typ 5; 3 % der Mutationen, eigene Daten) kodiert die regulatorische ß-Untereinheit des KCNQ1-Kanals. Mutationen können zur Romano-Ward oder JLN-Form führen.
- KCNE2 (LQTS Typ 6, 1% der Mutationen, eigene Daten) kodiert für MIRP1, eine Untereinheit des HERG-Kanals.
Die Identifikation von Anlageträgern ursächlicher Mutationen ermöglicht eine rechtzeitige, ggfs. präsymptomatische Therapie. Das Risiko für kardiale Ereignisse wird dadurch beim LQTS Typ 1 um 62-95% und beim LQTS Typ 2 um 74% reduziert. Alle Anlageträger sollten Instruktionen zur Anpassung ihres Lebensstils erhalten.
Darüber hinaus wurden bei seltenen Sonderformen des LQTS, die durch spezielle z.T. komplexe Phänotypen gekennzeichnet sind, Mutationen in weiteren Genen identifiziert, deren Analyse in einzelnen Familien sinnvoll sein kann: ANK2 (LQTS Typ 4), KCNJ2 (LQTS Typ 7), CAV3 (LQTS Typ 9), SCN4B (LQTS Typ 10), KCNE3, SNTA1 (LQTS Typ 12)
Desweiteren können Arzneistoffe verschiedenster Klassen eine Verlängerung der QT-Zeit hervorrufen. Ein verzögerter Metabolismus von Medikamenten, der durch Varianten im CYP2D6-, CYP2C9- oder CYP2C19-Gen bedingt sein kann, kann diesen Effekt verstärken. Beim medikamenten-induzierten LQTS kann die ergänzende Diagnostik der Cytochrom P450-Gene sinnvoll sein (siehe Cytochrom P450-bedingte Arzneimittelunverträglichkeiten, Pharmakogenetik).
 - Modellstruktur und Lokalisation von Mutationen im KCNQ1-Protein (mit freundlicher Genehmigung der HUGO Long QT Database, Dr. Lars Allan Larsen)
Diagnostik empfohlen bei klinischem V.a. LQTS oder ohne Symptomatik bei seriell verlängerter QTc von >480 ms präpubertär bzw. >500 ms im Erwachsenenalter
Diagnostik kann in Erwägung gezogen werden bei bei seriell verlängerter QTc >460 ms präpubertär bzw. >480 ms im Erwachsenenalter
Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben - Ausnahmekennziffer: 32010
- Diagnose/Verdachtsdiagnose: LQTS (ICD-10 Code: [I45.8])
- Auftrag: Stufe I: Mutationssuche 10 Exons der Gene KCNQ1 und KCNH2
- und Stufe II: Mutationssuche restliche 51 Exons der Gene KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 und KCNE2
- ggfs. Stufe III: MLPA-Analyse der Gene KCNQ1, KCNH2, KCNE1 und KCNE2
- ggfs. seltene Formen (nach Rücksprache) ANK2, KCNJ2, CAV3, SCN4B, KCNE3, SNTA1
Hinweis: Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich
Stufen I und II: Aus genomischer DNA werden stufenweise alle 61 Exons einschließlich der Intron/Exon-Spleißstellen der Gene KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 und KCNE2 mittels PCR amplifiziert und sequenziert.
Stufe III: Aus genomischer DNA wird eine quantitative Analyse von 40 Regionen der Gene KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 und KCNE2 auf das Vorhandensein von Deletionen oder Duplikationen mittels MLPA (Multiplex Ligation Probe Amplification, MRC-Holland) durchgeführt.
Stufe IV (seltene Formen): Aus genomischer DNA werden alle 63 codierenden Exons der Gene ANK2, KCNJ2, CAV3, SCN4B, SNTA1 und KCNE3 sequenziert
Stufe I: 2-3 Wochen
Stufe II: weitere 4 Wochen
Stufe III: weitere 2 Wochen
Stufe IV: weitere 3-4 Wochen
Ackerman et al, Europace 13:1077 (2011) / Hofman et al, J Am Coll Cardiol 55:2570 (2010) / Tester et al, Am J Cardiol 106:1124 (2010) / Hedley et al, Hum Mutat 30:1486 (2009) / Kapplinger et al, Heart Rhythm 6:1297 (2009) / Morita et al, Lancet 372:750 (2008) / Hofman et al, Eur Heart J 28:575 (2007) / Millat et al, Clin Genet 70:214 (2006) / Priori et al, N Eng J 348:19 (2003) / Splawski et al, Circulation 102:1178 (2000)
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Akkreditiert nach:
DIN EN ISO /IEC 17025,
DIN EN ISO 15189,
European Fed. of Immunogenetics (EFI)
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