Die Hämochromatose beruht auf einer erworbenen oder angeborenen Störung des Eisenstoffwechsels. Durch eine erhöhte Eisenresorption im Dünndarm kommt es zu einer Eisenakkumulation in verschiedenen Organen, insbesondere in der Leber. Bei frühzeitiger Diagnose ist die Erkrankung gut therapierbar, unbehandelt führt sie häufig zu Leberzirrhose, Lebertumoren, Diabetes mellitus oder Herzrhythmusstörungen. Bei der erblichen Form, der hereditären Hämochromatose (HH), handelt es sich um eine Erkrankung mit autosomal-rezessivem Erbgang, die in 85-90% der Fälle durch Homozygotie für den C282Y-Polymorphismus (rs1800562) im HFE-Gen verursacht wird. Die Häufigkeit dieses Genotyps liegt im mitteleuropäischen Raum zwischen 1:400 und 1:100. Die Penetranz ist nicht vollständig, so dass nicht alle homozygoten Merkmalsträger an einer klinisch manifesten Hämochromatose erkranken.

Bei etwa 3-5% aller Hämochromatose-Patienten besteht eine kombinierte Heterozygotie des C282Y-Polymorphismus mit dem H63D-Polymorphismus (rs1800562). Die Penetranz ist jedoch gering. Der Nachweis dieses Genotyps bei symptomatischen Patienten kann als Bestätigung für eine HH gesehen werden. Auch Homozygotie  für den H63D-Polymorphismus bestätigt den klinischen Verdacht auf eine Hämochromatose, wobei diese Patienten nur eine geringe Eisenakkumulation aufweisen. Heterozygote Merkmalsträger für die Polymorphismen C282Y (5-10% der Bevölkerung), H63D und S65C  haben kein erhöhtes Erkrankungsrisiko. Homozygotie für den selteneren S65C-Polymorphismus (rs1800730) oder kombinierte Heterozygotien für C282Y/S65C und H63D/S65C sind nur mit einem leichten Erkrankungsrisiko assoziiert. Es ist in der Regel mit einem milden Krankheitsverlauf zu rechnen.

Bei Patienten mit klinisch bestätigter Hämochromatose, bei denen der C282Y- oder H63D-Polymorphismus nur in heterozygoter Form nachgewiesen wurde und weiterhin der Verdacht auf eine hereditäre Hämochromatose besteht  (z.B. aufgrund einer Transferrinsättigung von >50%, einem Serumferritinwert von >200 µg/l oder einer positiven Leberbiopsie), kann eine Komplettsequenzierung des HFE-Gens zum Nachweis seltener Mutationen durchgeführt werden.